T3以上結腸癌腹腔鏡根治術后雷替曲塞聯合奧沙利鉑進行預防性腹腔熱灌注化療的臨床研究

羅云號，李 洋，李超宇，楊 軍（重慶醫科大學附屬第二醫院胃腸外科，重慶400016）

結直腸癌為全球三大惡性腫瘤之一，據統計，每年新發病例接近140萬，其中約50.0%處于進展期，5年生存率為30.0%～40.0%[1]。主要原因為術后出現復發轉移，其中10.0%～30.0%為腹腔種植轉移，中位生存期為7個月[2]。自 1980年SPRATT等[3]首次報道腹腔熱灌注化療（HIPEC）以來，HIPEC已成為一種比較成熟的臨床治療腹腔種植轉移技術[4-6]。但藥物選擇及療效目前尚處于探究階段，由于既往國外研究表明，雷替曲塞較5-氟尿嘧啶（5-FU）存在較高病死率，且雷替曲塞的療效并不優于5-FU，在國外未得到足夠的重視。2010年國內學者進行了多中心、隨機盲法、陽性藥物平行對照，雷替曲塞的適應證為在患者無法接受聯合化療時可單藥用于治療不合適5-FU/亞葉酸鈣的晚期結直腸癌患者。事實上，雷替曲塞不但可單藥化療，且更多的學者采用雷替曲塞聯合其他藥物化療。越來越多的文獻報道，對中國腫瘤患者，雷替曲塞可能較西方人更安全，且國內文獻報道了雷替曲塞腹腔灌注化療效果[7]，本研究探究了T3以上結腸癌腹腔鏡根治術后雷替曲塞聯合奧沙利鉑進行預防性HIPEC的安全性及短期療效，旨在為結腸癌腹腔種植轉移的防治及治療藥物的選擇提供新的依據，為T3以上高危結腸癌腹腔種植轉移患者提供幫助。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2014年10月至2015年10月本院胃腸外科收治的病理診斷T3以上結腸癌患者61例，隨機分為試驗組（19例）、對照1組（22例）和對照2組（20例）。三組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組患者一般資料比較

1.1.2 納入標準 （1）腸鏡及病理確診為結腸癌，經CT、磁共振成像檢查無肝、肺等遠處轉移，能行根治性切除術，分期為 T3～4、N0～2、M0期；（2）無化療禁忌證；（3）無術前放、化療病史；（4）術后病理進一步確診腫瘤已侵犯腸壁漿膜層或穿透漿膜層（T3～4），淋巴結檢出個數大于12個；（5）Karnofsky評分大于70分，預計生存期大于6個月；（6）年齡小于75歲。

1.1.3 排除標準 （1）腫瘤無法完全切除，未達根治術標準；（2）發現肝、肺等遠處轉移；（3）年齡大于75歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均行腹腔鏡結腸癌根治術，試驗組及對照1組術中放置腹腔熱灌注專用管4根，分別于左右膈下各置管1根、盆腔置管2根，術后當天開始進行第1次HIPEC，治療前常規肌內注射異丙秦（25 mg）及哌替啶（100 mg），并安置心電監護儀、吸氧，化療藥物與灌注液混合均勻，在無菌條件下連接腹腔熱灌注化療機（BR-TRG-Ⅰ型，廣州保瑞醫療技術有限公司），為減少吻合口漏的風險，將遠離吻合口的引流管作為進水管，輸出溫度為43℃，控制體內溫度為42～43 ℃，流速控制在 300～600 mL/min，治療時間為90 min。試驗組使用雷替曲塞聯合奧沙利鉑（奧沙利鉑100 mg/m2，雷替曲塞 2 mg/m2[7]，配 5% 葡萄糖 3 000 mL）治療，治療結束后腹腔保留500～1 000 mL灌注液，其余放出體外，隔2天1次，共治療3次。對照1組單用奧沙利鉑（100 mg/m2，配 5%葡萄糖水 3 000 mL），對照2組術后無特殊處理，每次行HIPEC前后均監測肝、腎功能，血常規，生命體征變化等。三組均于術后第4周開始進行靜脈化療（奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合5-FU方案），即第1天給予奧沙利鉑130 mg/m2加5%葡萄糖250 mL亞葉酸鈣 200 mg加生理鹽水 100 mL、5-FU 400 mg加生理鹽水250 mL靜脈滴注，第1～3天給予5-FU 2 400 mg加生理鹽水110 mL持續靜脈注射，每4周治療1次，共6次。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 生命體征變化 治療前、治療45 min及治療后2 h檢查血壓、心率、體溫、體溫等。

1.2.2.2 腫瘤標志物 術前、術后4周（即第1次行靜脈化療時）采集空腹外周靜脈血，檢測腫瘤標志物——血清癌胚抗原（CEA）、血清糖鏈抗原19-9（CA19-9）水平。

1.2.2.3 術后不良反應及并發癥發生情況 觀察并記錄三組患者不良反應發生情況，按WHO抗腫瘤藥物不良反應評價標準4.0版，將不良反應分為0～Ⅳ度。0度為輕度不良反應，不需給予臨床處理；Ⅰ、Ⅱ度為輕度不良反應，臨床處理后可緩解；Ⅲ、Ⅳ度為重度不良反應，需立即停止相關治療，并給予臨床干預。記錄術后至靜脈化療前切口及吻合口愈合情況、骨髓抑制、消化道反應（惡心、嘔吐、腹痛腹脹）等，記錄術后至本研究結束時是否發生粘連性腸梗阻等。

1.2.2.4 復發及生存狀況 術后隨訪2年，術后6個月內每月復查腫瘤標志物，如有增高（＞30.0%），需進行CT檢查進一步確診是否復發，半年后每3個月復查腫瘤標志物；術后每年進行1次胸、腹部CT、腸鏡檢查，統計三組患者術后局部復發，肝、肺轉移及生存情況，計算三組患者1、2年復發率及生存率。

1.3 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以±s表示，采用單因素方差分析，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗，另需行兩兩比較，并進行BONFERRONI校正。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 試驗組和對照1組生命體征變化情況比較 三組患者均無手術相關死亡，試驗組和對照1組患者在行HIPEC治療45 min時患者心率、呼吸、血壓、體溫均較治療前有所增高，差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組和對照1組患者治療前、治療后2小時心率、呼吸、血壓、體溫比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.2 三組患者不良反應及并發癥發生情況比較 三組患者均未發生吻合口瘺、骨髓抑制、粘連性腸梗阻等重大并發癥。試驗組患者低蛋白血癥、切口感染、惡心、嘔吐、發熱等并發癥發生率與對照1組和對照2組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），且為0～Ⅱ級，均完成治療；三組患者腹痛、腹脹發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；三組患者兩兩相比，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。

2.3 三組患者治療前后腫瘤標志物檢測結果比較 試驗組患者治療后CEA、CA19-9水平較對照1組、對照2組明顯降低，對照1組患者治療后CEA、CA19-9水平較對照2組明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表2 試驗組和對照1組生命體征比較（±s）

表2 試驗組和對照1組生命體征比較（±s）

注：因對照2組未行HIIPEC治療，故未行生命體征變化的比較；1 mm Hg=0.133 kPa

時間治療前治療45 min治療后2 h收縮壓（mm Hg）試驗組124.78±15.28 133.09±15.15 125.50±16.36對照1組124.65±14.37 133.77±16.17 124.48±15.99舒張壓（mm Hg）試驗組74.72±9.21 86.20±12.16 78.98±13.89對照1組74.39±11.16 81.70±12.16 76.33±11.57心率（次/分）試驗組82.20±13.91 95.67±11.99 85.98±13.89對照1組79.64±12.62 93.06±14.48 80.92±12.55體溫（℃）試驗組36.63±0.40 36.91±0.50 36.62±0.42對照1組36.58±0.37 37.00±0.45 36.62±0.49呼吸（次/分）試驗組17.07±1.45 19.43±22 17.83±1.67對照1組17.65±1.55 19.20±1.6 17.95±1.53

表3 三組患者術后不良反應及并發癥發生情況比較[n（%）]

表4 三組患者治療前后腫瘤標志物檢測結果比較[M（P25，P75）]

2.4 三組患者復發率及生存率比較 三組患者均完成隨訪，隨訪率達100%。三組患者術后1年復發率及生存率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），三組患者2年復發率及生存率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；試驗組與對照2組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照1組與對照2組比較，試驗組與對照1組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 三組患者復發率及生存率比較（%）

3 討 論

腹腔內游離癌細胞（FCC）是發生腹腔種植轉移的主要危險因素[8]。有研究表明，FCC的發生與漿膜受侵程度成正比，且結腸癌轉移容易發生肝臟轉移[9]，改善結腸癌患者的預后重點在于防治腹腔種植及肝臟轉移。HIPEC作用原理在于腹腔局部用藥，藥物濃度較高，能充分與FCC接觸，且存在“腹膜-血漿屏障”，藥物進入血漿較少，全身不良反應較小，且藥物可經門脈進入肝臟，可殺滅肝臟微小癌灶，預防肝轉移；另外，通過大量化療藥物的循環沖刷作用，可沖刷術后殘留癌細胞，且化療藥物及熱療存在協同效應[10]。

侵及漿膜層結腸癌為腹腔內存在FCC的高危因素，故本研究選取T3、T4期腫瘤患者進行預防性HIPEC治療，目前，腹腔灌注化療藥物選擇尚無統一標準，HIPEC治療選擇藥物多以順鉑、5-FU為主[10]。本研究選用了奧沙利鉑與雷替曲塞聯合序貫治療。目前，奧沙利鉑及雷替曲塞對于結腸癌等實體瘤的治療效果已得到肯定[11-14]。本研究聯合使用奧沙利鉑及雷替曲塞進行HIPEC治療，從藥理作用上講，奧沙利鉑為細胞周期非特異性藥物[15]，雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物[16]，特異性抑制胸苷酸合酶，具有較5-FU更強的抗腫瘤作用，兩藥聯用，藥理互補，具有更強的抗腫瘤效果。本研究結果顯示，試驗組患者治療后CEA、CA19-9較對照1組和對照2組明顯降低，明顯減輕了患者術后腫瘤負荷，表明雷替曲塞聯合奧沙利鉑效果優于單用奧沙利鉑或單用靜脈化療；聯合用藥進行HIPEC治療患者2年復發率及生存率均明顯高于單純術后行化療患者高，但單用奧沙利鉑進行HIPEC治療患者2年總生存率及復發率與單用靜脈化療比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明聯合治療效果明顯，優于單藥HIPEC治療。但本研究時間較短，尚需進一步研究明確。

本研究結果顯示，三組患者均無手術相關死亡，三組患者均未出現吻合口瘺、骨髓抑制及粘連性腸梗阻等嚴重術后并發癥；進行HIPEC治療患者出現發熱、低蛋白血癥、腹痛、腹脹等并發癥為0～Ⅱ度，通過對癥處理后均能逆轉并繼續完成治療，但進行HIPEC治療患者腹痛、腹脹發生率明顯高于未進行HIPEC治療患者。進行腹腔灌注化療對患者生命體征影響較小，并未增加術后并發癥發生率，表明HIPEC安全、可靠，與巴明臣等[17]和單留群等[18]研究結果相符。

綜上所述，T3以上結腸癌腹腔鏡根治術后雷替曲塞聯合奧沙利鉑進行預防性HIPEC聯合靜脈化療能降低術后復發率與轉移率，明顯減輕患者術后腫瘤負荷，較單藥治療效果好，可作為T3以上結腸癌患者術后輔助化療方案。但由于本研究隨訪時間較短，遠期療效尚待于進一步追蹤觀察。

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