鏡像療法在腦卒中偏癱患者運動康復中的研究進展

陳英倫，白玉龍

復旦大學附屬華山醫院康復醫學科，上海市200040

1 鏡像療法的背景、治療方法及應用

腦卒中為腦血液循環障礙引起的全面性或局限性腦功能缺損綜合征，是成年人殘疾的主要原因。腦卒中引起的上肢和手運動障礙嚴重影響患者生活質量[1]。早期藥物、手術治療均可降低腦卒中死亡率，但致殘率仍較高，僅5%～20%腦卒中后輕癱患者能完全恢復上肢運動功能，約74.6%的患者后期存在語言、運動、認知等功能障礙[2]。

鏡像療法，也稱鏡像視覺反饋(mirror visual feedback,MVF)療法，于1995年首次提出，最先應用于截肢后幻肢痛[3]。Moseley等[4]將鏡像療法用于復雜區域性疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)的治療，初步證實鏡像療法能在一定程度上減輕其引起的疼痛。

1999年Altschuler等[5]首次報道鏡像療法應用于腦卒中后期上肢功能康復治療，可改善患側肢體關節運動范圍、速度、準確度。之后研究發現，觀察并模仿他人運動可刺激支配相同動作的腦區，加速大腦對相應運動的理解學習[6]，有文獻論述這種現象很可能和鏡像神經元系統密切相關[7]。隨著“感覺再傳入(re-afference)”概念被提出，即肌肉主動屈伸產生運動信號后誘發傳入性感覺信號，形成傳出-傳入通路環；若通路被破壞可造成“習得性廢用”(learned non-use)，研究發現鏡像療法可恢復破壞的通路，這成為經視覺傳遞信息的鏡像療法治療運動功能障礙的理論依據[8]。

鏡像療法最基本的形式，是采用鏡盒或鏡面矢狀位立于受試者前，利用平面鏡成像原理，受試者只被允許通過鏡子觀察一側上肢運動，而對側上肢被鏡面遮擋不能被直接看到，大多數情況下鏡子遮擋的肢體為保持靜止的患肢。這種形式可“欺騙”大腦使之誤以為雙手在做對稱運動，繼而改變受損肢體對應腦區的活動、運動信號輸出[9]、疼痛處理能力[10]等。設備從開始的平面鏡、放大鏡，發展到虛擬現實反饋裝置，呈現數字化程序設計的形式。此療法有效激活運動同側初級運動皮質(primary motor cortex,M1)等腦皮質[11-12]，越來越多地用于腦卒中后運動功能障礙患者的康復。

2 鏡像療法影響腦卒中患者運動功能的可能機制

鏡像療法結合視覺和軀體運動感覺刺激。經鏡面成像的視覺信息和肢體運動的本體感覺信息整合后，激活解剖、功能完整的通路并將信號傳至大腦感覺、運動相關的腦區，誘發MVF[13]，引起運動能力改變。通過鏡面成像，運動手反射像變成另一只手(靜止)的視覺反饋像，讓大腦神經元產生微小放電，后隨訓練逐漸加強，形成穩定、不可逆的神經放電活動。經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,f MRI)、腦磁圖(magnetoencephalogram,MEG)、腦電圖(electroencephalogram,EEG)、肌電圖(electromyography,EMG)、正電子發射型斷層儀(positron emission tomography,PET)等評價方法可評定受試者皮質激活區、肌肉活動，發現相對于對照組(無鏡像)，健康者單側治療或雙側非對稱訓練會激活頂上葉(雙側楔前葉)、運動肢體對側頂后葉上部、后外側溝、中央后溝、顳上回、舌回、枕上回、枕中回、梭狀回等；腦卒中患者的中央前回(M1)、中央后回(S1)、楔前葉、后扣帶回、輔助運動區、運動前回被激活[8,14]。此外，2012年有人曾用TMS和EMG研究健康人MVF，發現雙側半球M1相對于其他區域明顯被激活，未見短期皮質內抑制(short intracortical inhibition,SICI)、半球間抑制(interhemispheric inhibition,IHI)差異，即半球內、半球間抑制功能未產生變化，但未研究此療法對腦卒中患者的作用[15]。上述研究表明，鏡像療法產生的改變和實驗設計有關，大腦興奮性變化需要一定時間顯現，具體與哪些腦區有關仍待研究；復雜的神經聯系不僅使運動調節、控制多樣化，也使尋找腦卒中后運動恢復的方法變得更加困難。

根據皮質激活區域，研究者猜測3條可能的運動調節機制：①初級、次級視覺區和軀體感覺區激活(島葉、背外側前額葉皮質、后扣帶回、楔前葉)；②顳上回(superior temporal gyrus,STG)、運動前區(premotor cortex,PMC)；③訓練肢體同側M1。三種機制可能并非孤立，而是互相整合。

2.1 鏡像神經元系統(mirror neuron system,MNS)

MNS是包含支配感覺、運動神經的網絡。鏡像神經元連接視覺處理的感覺神經元和動作信號傳遞的運動神經元，在觀察和執行運動時激活[16]。腦-機接口技術重建運動功能所產生的電信號中，μ波抑制可證明鏡像神經元的存在[17]。

實驗證明，MNS位于枕葉、顳葉、頂葉視覺相關區域和兩側額頂運動區(頂下回喙部、中央前回和額下回后部[18])的邊緣鏡像系統和額頂鏡像系統[6]。推測成人鏡像神經元能被有效激活的解剖生理優勢在于[19]：①除了孤獨癥患者，健康人和多數患者MNS結構完整；②MNS與多個腦區間具有神經解剖聯系，主要影響運動系統；③MNS激活無需依賴于手術植入或龐大治療設備；④聽覺和視覺均能激活MNS；⑤MNS激活后可編碼生理信號改變腦區功能。由于成年人大腦MNS仍具有可塑性[20]，部分文獻報道鏡像神經元可能和大腦功能重塑有關。

有研究稱MNS在觀察鏡像、學習和模仿動作過程中起到巨大作用[21]。若在患側手的位置觀察到健側手運動的反射鏡像，腦卒中患者患側手運動功能將提高，由此猜測可能激活了包含MNS的大腦區域[22]。圖1[6]展示MNS皮質區域的相互聯系。顳上溝(superior temporal sulcus,STS)接收視覺信息后進行處理，形成視覺性描述信號，經反向通路傳遞至更高一級額頂葉MNS，編碼形成特定運動模式，后正向傳入STS將其與實際看到的影像對比并輸出。當健康受試者模仿簡單或熟悉的運動時，此通路明顯激活；若模仿做不熟悉的運動時，可另外見額中回、背側PMC、頂上回、尾額激活[23]。此模型可證實鏡像療法后見到運動同側M1、STS、枕上回激活，說明MNS也部分參與視覺和運動結合的模仿動作[24]。

圖1 MNS皮質區域的相互聯系

研究同時關注鏡像神經元可塑性，推測MNS活化使損傷腦區殘存神經元功能部分恢復，引起神經元重建運動聯系，甚至受損軸索芽生[25]；同時激活的運動皮質為了維持康復階段神經系統穩定，可能會產生脊髓抑制，在觀察他人運動的同時阻礙肢體運動[26]。這種現象曾在處于持續脊髓受損的靈長類動物的神經元研究中發現[27]。

但也有人認為，鏡像療法和MNS關系并不密切。如Michielsen等[28]記錄腦卒中患者雙上肢運動時的fMRI發現，楔前葉和后扣帶回產生激活信號，表明視錯覺激活自我意識和空間意識密切相關的區域，影響患肢對側大腦意識水平并降低患肢廢用程度，但未發現MNS相關腦區的興奮性改變。結果存在差異的可能原因在于難以明確區分不同解剖區的邊界，同時常規功能成像設備難以檢測到微小的皮質活性變化，因此鏡像對初級皮質、軀體感覺區域作用的結論不一致[29]。對于不同實驗，評價方法不同，觀察到的激活區也存在差異，因此需要更多治療形式統一、參數一致的實驗結果來論證。

2.2 視覺反饋-運動觀察機制

感覺-運動整合能力，是指中樞神經系統整合外界不同來源的感覺并產生相應運動的能力。運動表現、獲知運動過程中的錯誤需要視覺反饋調控信號[30]。當視覺和感覺信息無法對應或發生沖突，大腦產生跨二者模式的感知幻象[31]，鏡盒視覺幻象即為視覺-運動信息沖突的范例之一。

總體上分析，鏡像療法可提高運動學習能力，被視為“增強視覺反饋[32]”，有研究指出它比“標準視覺反饋”(即直接注視執行任務的手)更能提高單手運動時雙側肢體活動水平，促使跨肢體運動轉移效應(cross-limb transfer,CLT)于皮質水平發生，此效應或許基于左右M1半球間的神經聯系[33]。2009年Ramachandran等[21]認為，當腦卒中受試者觀察鏡面反射單手運動像時，視覺信息進入皮質，經過復雜處理，興奮皮質感覺-運動區域；雖然受試者不是直接觀察一側運動，但與之相關的大腦運動區仍會被激活。無論單手或雙手運動，只要有視覺參與均可調節雙側M1興奮性，與皮質、皮質下視覺、本體感覺整合[33]。Celnik等[34]論證了運動觀察結合運動訓練的效果優于僅進行運動訓練，推測傳入信息從腹側PMC(觀察)、輔助運動區和背側PMC(執行)輸出至M1后引起功能改變。而Reissig等[35]設計單側彈指任務發現，視覺反饋組未訓練側手活動能力無顯著提高，認為視覺反饋既非準確完成運動的前提，亦非提高運動能力的必要條件，但受試者人數較少、任務復雜性難以比較等因素可能影響結論。

腦卒中患者進行單手運動鏡像療法前，損傷半球對側的運動皮質會抑制損傷側半球支配的運動[36]。Rossiter等[37]采用兩組均設計成雙手運動的模式，一組直視運動受影響的手，另一組遮蓋未受影響手并觀察其對側鏡中像的方法，得出通過鏡像療法雙手運動時，腦卒中患者大腦半球間抑制趨于平衡。這說明鏡像療法能重新調整卒中后半球間興奮-抑制不平衡的現象，使之趨于正常人半球間功能的平衡狀態。

有學者研究大腦病理生理學與視覺反饋相關腦區，得出鏡面反饋組可引起偏側優勢的半球激活，而直接觀察組未發現相關區域激活[38]。通過鏡子觀察一側手運動，運動同側M1激活同時運動對側肌肉的運動誘發電位(motor evoked potentials,MEPs)、主動運動閾值(active motor threshold,aMT)提高[14]；鏡面觀察可引起皮質脊髓通路興奮性短期內變化，長期影響運動皮質功能[39]。功能完整的上肢行鏡像療法后的腦卒中患者神經影像學顯示，楔前葉和后扣帶回皮質區激活[28]，這兩個區域包含處理多種感覺聯系、自我意識和空間注意力有關的神經元，其中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GAΒA)能抑制性神經環路介導皮質內抑制，谷氨酰胺能神經纖維束多存在于皮質間的聯系，鏡像療法使半球抑制活性降低，有利于未訓練手學習運動，激活相應皮質神經元可塑性[40]。

2.3 運動通路易化機制

腦卒中患者兩側半球間運動皮質受損，皮質間易化和抑制出現不平衡。研究顯示，腦卒中輕癱、偏癱患者健側M1抑制損傷側對應的皮質，抑制水平將影響預后和恢復；腦卒中患者進行單側肢體自主運動能易化對側皮質區興奮，同時提高同側半球皮質脊髓通路興奮性，進而驅動雙側肢體運動能力改變[41]。當半球間興奮-抑制通路平衡后，有助于恢復損傷側半球的功能[42]；對稱運動能激活雙側皮質，減輕皮質間抑制，有助于雙側信息傳遞。

2.4 經胼胝體連接、抑制通路

胼胝體含大量連接雙側半球的感覺運動易化和抑制通路，因此胼胝體假說被引入。胼胝體機制即優勢半球對應肢體(常為右側肢體)運動后損傷，運動同側半球通過胼胝體連接通路提高運動對側肢體運動性。Chieffo等[43]提出，當胼胝體抑制能力減弱，患側肢體的自主運動可引起健側肢體對應肌群的非自主運動，這種現象被稱為“鏡面運動”(mirror movement)。鏡像療法減弱胼胝體抑制作用，增強病灶側運動皮質的活性，有利于所支配患肢的功能恢復。Matthys等[24]發現，健康者單側運動激活的M1與經胼胝體纖維傳導有聯系，而Nojima等[15]收集的兩例胼胝體損傷者數據表明，患者運動能力均有提高，說明胼胝體機制可能未在學習運動方面起到主要作用。此機制仍有待更深入的研究。

3 鏡像療法對腦卒中患者運動功能的影響

對于肢體仍保留一定運動功能的患者，可優先選擇肢體運動訓練，例如重復性主動運動訓練、限制健側肢體運動訓練，近年來機器人也被用于康復治療；而對于偏癱后喪失肢體運動能力的患者，常選用基于神經細胞可塑性的運動皮質或脊髓直接刺激的方式，如腦深部刺激(deep brain stimulation,DΒS)或經顱電刺激[44](intracranial electrical stimulation)，但設備操作較繁瑣、價格高昂，需要治療師一對一治療，限制了裝置的廣泛應用，因此基于視覺刺激的鏡像療法逐漸進入康復領域。

1999年首次使用鏡像療法治療腦卒中輕癱、偏癱，以Fugl-Meyer評定量表(Fugl-Meyer assessment,FMA)、運動評估量表(Motor Assessment Scale,MAS)、Βarthel指數(Βarthel index,ΒI)、徒手肌力測試(Manual Muscle Test,MMT)和改良Ashworth痙攣評定量表等臨床評估量表評價腦卒中患者運動能力和日常生活活動能力，對比治療前后變化，以TMS、fMRI等檢測其神經生理和功能改變。研究發現[45]，鏡像療法可恢復腦卒中后輕癱、偏癱患者部分肌力和肢體活動能力，改善感覺缺失，但不能緩解痙攣狀態。實驗顯示，鏡像療法能加快腦卒中患者運動的恢復，單側運動鏡像療法后患肢運動恢復程度(61%)，比無鏡像療法的程度(31%)好[40]，并提出適用于喪失或僅存很少手功能的腦卒中患者[46]。雖然有研究認為，腦卒中患者進行健側肢體的單側運動可能對受損半球功能重建有害，建議采取限制健側運動的模式進而提高運動能力[47]，但此結論少有其他實驗支持，同時可能不適用于通過重復訓練而獲得運動技能的情況。利用大腦功能完整并且正常的半球彌補受損半球功能上缺失的方式具有可行性，因此鏡像療法對治療腦卒中引起的偏癱具有極大價值。

大量臨床實驗證實，此療法有利于患者偏癱側肢體運動康復，大部分患者可獲益。最近Thieme[48]總結506例腦卒中患者經鏡像療法(實驗組)和傳統療法(對照組)治療后效果，得出鏡像療法確實比傳統治療在運動恢復上更有效，同時6個月后實驗組生活能力較前明顯改善。實驗證明當一側實際運動能力偏差，訓練時間越長，鏡像療法效果越好。Yavuzer等[46]發現，經鏡像療法治療的患者6個月后日常生活活動能力(activities of daily living,ADL)仍保持較高水平；但也有實驗未得出相應結論[15]。有實驗顯示，訓練結束最快4周后，運動能力便恢復到訓練前水平，所以推測鏡像產生的效應不能直接、快速改變M1等皮質活性，而需要長時間訓練后相關神經元才會發生變化；大腦S1活性受鏡像視覺直接調控，尤其對于大多數左腦為優勢半球的、左半球卒中的患者[38]，發現結束實驗后S1活性逐漸降低，這和短期鏡像療法的結果相符。

在大量臨床實驗研究鏡像療法對患側肢體的活動程度、關節活動范圍、靈活性，重塑受損神經元的影響同時，有研究提出其他假設：單側運動本身才是皮質興奮性改變、SICI水平改變的主要原因，而非視覺反饋[49]。因此應更關注患者疾病本身因素及治療因素變化對運動能力恢復的意義。

目前許多實驗設計腦卒中患者參與鏡像療法的不同模式(表1)[28,50-57]。

3.1 鏡像療法與不同病程的腦卒中

大量實驗受試者處于亞急性、慢性期階段。2014年Samuelkamaleshkumar等[58]、2015年Park等[59]均發現，腦卒中后6個月的患者經短期鏡像療法比傳統治療后功能恢復更佳。2017年Xu等[60]證明，腦卒中后至少1個月的患者可受益。經4周鏡像療法的亞急性卒中患者運動能力評分顯著提高，但肌張力未改變，且運動改變在6個月間逐漸消失[45]。右側上肢輕癱的亞急性患者經鏡像療法和傳統康復，其ADL顯著提高；但發現左側肢體輕癱的患者經鏡像療法后，左側患肢功能改善的證據不足，此現象可能和大腦偏側優勢有關。雖然實驗之間治療時間、頻率等存在差異，但總體上或許可證明鏡像療法能提高亞急性及慢性期患者肢體運動功能，但所需時間長。對于急性期患者，研究發現行鏡像療法6周后，癱瘓上肢遠端的活動能力改善，同時皮膚敏感性提高[46]；另一篇隨機對照試驗研究顯示[61]，急性期患者經2周單側下肢鏡像療法后下肢活動能力提高。基于目前數據，可認為急性期、亞急性期、慢性期腦卒中患者大多能得益于單側鏡像療法。

目前尚沒有研究專門比較腦卒中后不同的病程與鏡像療法運動恢復效果的關系，原因之一是腦卒中后慢性恢復期長短不一，大腦興奮-抑制平衡在不同階段各不相同，實驗設計困難，變量眾多；原因之二是腦卒中后恢復期時間難以劃分出確定的時間長度，神經生理變化不明，難以科學地分組。影像學顯示，處于腦卒中不同階段的患者雙側半球被激活的區域存在差異，不同時期可能需要不同的治療策略[62]，但實驗證明針對損傷半球重復有效的刺激仍然有效可行[63]，因此目前重復性鏡像療法仍可作為腦卒中各階段患者的治療方法。

3.2 鏡像療法與上、下肢

上肢承擔了人大部分工作，腦卒中偏癱患者手功能減弱，明顯影響生活質量。神經生理學發現，上肢肢體遠端部分(如手指、手腕等)的肌肉主要受對側半球控制[64]，而近端肢體(如肩部關節、上臂等)及軀干肌肉的運動調控更依賴于雙側半球共同支配[65]，因此研究更多關注腦卒中患者手指、手腕活動，恢復手、腕等功能具有良好前景。研究多采用手指外展-內收、彈指實驗等訓練患者未受影響的手功能，發現雙側手活動范圍增加，運動速度、精確度提高，恢復一定的運動、感覺、日常生活能力，減少腦卒中后受支配區域疼痛感，但無法改善痙攣狀態[31]。

Altschuler最先提出采用雙上肢同時運動的鏡像療法模式，證實能提高患側遠端肢體功能[5]。現對于腦卒中患者進行雙上肢鏡像療法有效性仍存在爭論。患者本身存在肢體運動障礙，支持者表明不論做對稱或非對稱的雙手運動，訓練后都獲得良好的運動調節能力，提高上肢間、一側上肢內部協調效果，受損半球將接收到未損傷半球運動興奮性提高產生的易化信號[66]。但Selles等[67]實驗表明，鏡像療法聯合雙側運動和僅進行雙側運動所產生的運動改變并無差異，猜測若患手也進行任務訓練，可能造成鏡像視覺(健手的運動)和動作信息(患手的運動)不協調，同時患手本體感覺的變化可能會干擾視覺信息輸入和處理，提出或許雙手訓練更適合偏癱或一側易疲勞患者。同時鏡像療法聯合神經肌肉電刺激也能提高患側上肢運動功能，提高關節運動范圍、手運動精確度[68]。

約80%腦卒中患者感覺下肢無力、足下垂，是因為腦卒中引起的神經核團、神經束的損傷會引起肌肉激活時間異常、肌張力升高、關節痙攣，干擾下肢自主運動[69]。目前對下肢輕癱、偏癱患者運動恢復的研究較少。實驗用f MRI評價鏡像療法(治療方案：2～5 h/d，每周5 d，共4周)后患者踝關節屈伸相關皮質激活，結果證明其踝關節獨立性功能運動和運動恢復能力提高，但未見功能性步行分級(functional ambulation category,FAC)的差異[70]。Crosby等[50]設計3例腦卒中慢性期患者雙下肢鏡像療法(即鏡子前后的下肢均行盡可能對稱的運動，30 min/d，每周3 d，共4周)后，發現步速提高、步態改善。

對于腦卒中患者的鏡像療法研究，存在若干限制性因素：①雙側協調運動，只能訓練對稱運動，難以做相互配合的、形式變化的運動；②不同實驗設計不同治療任務，研究之間不具有可比性，難以確定提升運動能力的最佳訓練方式；③任務相對簡單，恢復程度有限；④納入人數少。

表1 腦卒中患者參與鏡像療法的不同模式

3.3 鏡像療法與左右手判斷能力

有研究表明，鏡像療法效果可能與腦卒中患者實驗前和實驗中判斷圖像是左手或右手操作有關，即左/右手判斷能力(left/right judgement)。Sirigu等[71]發現左/右手判斷能力、圖片想象能力與頂葉皮質活性有關，實驗前給予受試者需要判斷的圖片，并記錄識別出正確結果的時長，認為運動能力受左/右手辨別能力影響。Moseley等[72]表示在實驗前判斷左右手能明顯提高腦卒中慢性期患者運動恢復。但也有實驗未得出有意義結論[73]。

3.4 鏡像療法聯合傳統療法、電刺激

腦卒中后偏癱的治療有多種方法，如被動運動患側肢體等。目前多采用單一鏡像療法、鏡像療法聯合經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)或傳統治療，聯合治療效果更顯著，但沒有與單一鏡像療法的結果對比，因此不清楚聯合療法是否會縮短治療時間、改變大腦神經元可塑性。

2014年Lin等[74]首次將鏡像療法和軀體感覺刺激結合，結果表明結合療法比單用鏡像療法更能提高患側偏癱肢體的活動能力和靈活性，但未提及機制。而后利用tDCS結合鏡像療法研究雙側大腦M1活性的變化，證明此方法能增強皮質興奮性，明顯提高功能康復的可能性，且不同強度的tDCS對半球效應不同。鏡像療法配合生物反饋功能性電刺激也能改善腦卒中后上肢運動功能和ADL。因此鏡像療法聯合電刺激治療有可能更大程度上恢復患側運動功能。

鏡像療法聯合傳統康復訓練、任務導向性訓練也有利于患者運動、靈敏度的恢復，可有效提高輕度偏癱肢體的運動能力，6周后ADL仍未減退[75]。由于鏡像療法能提高患者偏癱肢體肌力、改善運動功能，但難以緩解肌痙攣，鏡像療法聯合其他治療方法可針對患者肌肉功能多方面不足來治療。

3.5 創新鏡像治療與運動康復

僅少量研究涉及新形式的鏡像療法。例如把單側運動影像轉接到受試者面前的屏幕上播放，患肢放于屏幕下方模仿，結果顯示3例受試者中有2例相應皮質激活，證明重建手代表區的神經聯系[76]。電腦特效、虛擬現實技術[77]也可模擬肢體動作。有研究應用延遲視覺反饋技術，即單手訓練同時利用電腦等設備延遲播放訓練手的動作，這對促進雙手協調有一定作用。但由于技術水平、影像分辨率存在差異，受試者可能無法認同其為真實手的運動。

2016年有學者提出機器人鏡像療法治療偏癱肢體，實驗證明可提高慢性偏癱患者FMA評分和肢體屈伸能力[78]，擁有廣闊的前景。

4 總結

鏡像療法從20世紀末提出，發展至今已被成功應用于腦卒中偏癱、疼痛及其他感覺運動功能障礙患者的治療，其設備范式不斷改進，治療效果被大量臨床實驗證實，但其神經機制仍在探索中。鏡像療法激活了控制注意力和運動調節的廣泛大腦神經網絡，內在神經聯系互相影響，多種假說被提出，同時指導其運用于臨床。鏡像療法對腦卒中患者運動功能具有積極影響，是促進運動功能恢復的重要手段之一。盡管未來需要更多實驗發掘鏡像療法在神經康復領域的潛能，毫無疑問，鏡像療法擁有穩定的運動系統調節能力，可有效激活大腦運動相關區域，促進偏癱側運動能力提升。

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