替格瑞洛對行冠狀動脈介入治療患者的療效及安全性分析

劉麗媚，李雪鋒，李存仁

(梅州市人民醫院心血管內一科，廣東 梅州 514031)

經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous Coronary Interventions，PCI)是冠心病患者冠脈血流重建的重要方法。阿司匹林聯合氯吡格雷是PCI術后抗血小板治療的主要方案，但氯吡格雷起效慢，部分患者存在“氯吡格雷抵抗”[1]，以及停藥后血小板功能恢復時間較長，故其在PCI術后的應用有一定的局限性。替格瑞洛是一種新型血小板P2Y12受體拮抗劑，通過可逆性結合P2Y12受體，抑制血小板活化作用，從而抑制血栓形成[2]。而且替格瑞洛不需經肝臟代謝，無首關效應，有效性不受肝臟CYP2C19基因多態性影響。目前研究顯示，替格瑞洛對血小板的抑制率較氯吡格雷更強、作用更快[3]。本研究旨在觀察替格瑞洛與氯吡格雷對PCI術后患者的血小板抑制效果，評估替格瑞洛抗血小板治療的有效性和安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究選取2015年1月～2016年11月在梅州市人民醫院心臟疾病防治中心住院行PCI術的患者156例。入選標準：①年齡35～75歲；②經冠狀動脈造影確診為冠心病，并行PCI術植入藥物洗脫支架(Drug eluting stent，DES)的患者。排除標準：①對替格瑞洛、氯吡格雷及阿司匹林過敏或不能耐受者；②近期有出血傾向者；③患有嚴重肝臟疾病或凝血功能障礙者；④合并惡性腫瘤者；⑤存在手術禁忌證者。

1.2分組：將入選患者隨機分為替格瑞洛組和氯吡格雷組。替格瑞洛組(觀察組)79例，男53例，女26例，平均年齡(56.8±10.5)歲。氯吡格雷組(對照組)77例，男53例，女24例，平均年齡(57.2±10.1)歲。本研究獲得患者知情同意，并得到醫院倫理委員會批準。

1.3治療方案：所有患者均行經皮冠狀動脈腔內成形術(Percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)和植入DES治療。替格瑞洛組術前口服負荷劑量的替格瑞洛片(倍林達，阿斯利康制藥公司生產，90 mg/片，國藥準字J20130020)180 mg和阿司匹林(拜阿司匹林，北京拜耳醫藥保健有限公司生產，100 mg/片，國藥準字J20130078)300 mg,術后口服替格瑞洛90 mg/次，2次/d，阿司匹林100 mg/次，1次/d，連續口服1個月。氯吡格雷組術前口服負荷劑量的硫酸氫氯吡格雷片[波立維，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，批準文號J20130083]300 mg和阿司匹林300 mg，術后口服氯吡格雷75 mg/次，1次/d，阿司匹林100 mg/次，1次/d，連續口服1個月。其余治療如他汀類、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類、β-受體阻滯劑等治療方案相同。

1.4血小板抑制率測定：所有入選患者于術后第24小時及術后1個月空腹抽取靜脈血3 ml，置于抗凝管中，采用TEG5000血栓彈力圖儀(美國唯美血液技術公司)，檢測ADP誘導的血小板抑制率。

1.5主要不良心血管事件(MACE)觀察：術后1個月，比較兩組患者發生MACE的情況，包括支架內血栓、心力衰竭、心肌梗死、心絞痛、心源性死亡，計算心血管事件發生率。

1.6出血事件和不良反應的觀察：術后1個月，對兩組患者出血事件和不良反應的發生情況進行比較。

2 結果

2.1兩組患者基線資料比較：兩組患者性別、年齡、合并高血壓、糖尿病、高脂血癥及其術前血流情況基線特征比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1兩組患者基線資料對比

基線情況替格瑞洛組(n=79)氯吡格雷組(n=77)P值男性[例(%)]53(67.1)53(68.8)>0.05年齡(x±s,歲) 56.8±10.557.2±10.1>0.05高血壓[例(%)]51(64.6)52(67.5)>0.05糖尿病[例(%)]39(49.4)41(53.2)>0.05高脂血癥[例(%)]18(22.8)19(24.7)>0.05TIMI GRADE≥3[例(%)]77(97.5)76(98.7)>0.05

2.2兩組患者PCI術后血小板抑制率比較：術后第24小時與術后1個月，替格瑞洛組ADP途徑血小板抑制率均顯著高于氯吡格雷組(P<0.05)，見表2。

時間替格瑞洛組(n=79)氯吡格雷組(n=77)P值術后第24小時78.1±9.167.1±6.1<0.05術后1個月71.3±6.262.2±6.9<0.05

2.3兩組患者PCI術后1個月MACE發生率比較：PCI術后1個月，兩組患者的支架內血栓、心力衰竭、心肌梗死、心絞痛、心源性死亡等比較差異均無統計學意義(P>0.05)。替格瑞洛組的MACE發生率略低于氯吡格雷組，見表3。

2.4兩組患者PCI術后1個月出血事件和不良反應發生率比較：兩組患者PCI術后1個月出血事件及不良反應發生的例數較少，出血癥狀均為輕微出血和消化道癥狀。但是，替格瑞洛組術后1個月即有2例患者出現呼吸困難，而氯吡格雷組未出現(P<0.05)，見表4。

表3兩組患者PCI術后1個月MACE發生情況比較[例(%)]

組別支架內血栓心力衰竭心肌梗死心絞痛心源性死亡替格瑞洛組(n=79)1(1.3)2(2.5)2(2.5)1(1.3)1(1.3)氯吡格雷組(n=77)2(2.6)①3(3.9)①3(3.9)①2(2.6)①1(1.3)①

注：與替格瑞洛組比較，①P>0.05

表4兩組患者PCI術后1個月出血事件及不良反應發生情況比較[例(%)]

組別例數出血事件輕微出血 消化道癥狀不良反應 呼吸困難 皮疹 替格瑞洛組793(3.8)2(2.5)2(2.5)0(0.0)氯吡格雷組773(3.9)1(1.3)0(0.0)①0(0.0)

注：與替格瑞洛組比較，①P<0.05

3 討論

PCI是目前治療冠心病最有效的方法，抗血小板聚集是PCI術后的基礎[4]。研究表明，PCI術后第24小時～1個月急性血栓形成的發生率約為15%～18%[5]。圍手術期的有效抗血小板治療是減少心肌梗死再發、改善患者預后的重要手段。

目前，氯吡格雷是臨床上常用的抗血小板藥物，其本身無活性，是一種前體型藥物，需經肝細胞激活后方能抑制血小板聚集，會有發揮作用遲緩的現象存在，達不到盡早預防血栓形成的作用。而且，部分患者出現氯吡格雷抵抗，不能從抗血小板治療中取得預期效果，預示著心血管不良事件的發生風險增高，嚴重影響預后。氯吡格雷與血小板受體的結合不可逆，這導致停藥以后血小板功能恢復緩慢。替格瑞洛是新型的選擇性P2Y12受體抑制劑，其本身已是活性形態，PLATO臨床研究證實，替格瑞洛的起效速度、血小板抑制率和藥效維持時間均優于氯吡格雷。替格瑞洛主要經CYP3A4代謝，有效性不受肝CYP2C19基因多態性影響，研究證實，替格瑞洛可有效改善氯吡格雷抵抗，并且替格瑞洛在停藥后能更快地恢復機體的正常凝血功能，降低出血的風險。不穩定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死治療指南推薦替格瑞洛可作為氯吡格雷的替代藥物(推薦級別Ib)。

本研究結果發現，PCI術后第24小時與術后1個月，替格瑞洛組患者的血小板抑制率明顯高于氯吡格雷組患者(P<0.05)，證實了替格瑞洛具有更好的抗血小板聚集作用。心血管事件發生情況比較顯示，PCI術后1個月兩組的差異無統計學意義(P<0.05)，可能是樣本量較小，術后觀察時間較短而未出現明顯區別。替格瑞洛組與氯吡格雷組的出血的并發癥均較低，均未觀察到嚴重出血，具有相似的安全性。在不良反應方面，替格瑞洛組呼吸困難發生率略高，有學者認為替格瑞洛可能具有支氣管刺激作用，引起呼吸系統異常反應所致。

綜上所述，在本研究中，對于PCI術后的患者，使用替格瑞洛抑制血小板聚集作用優于氯吡格雷，不增加出血風險。但本研究局限于樣本量小，隨訪時間較短，替格瑞洛的應用前景需要更多的臨床數據證實。

4 參考文獻

[1] Ray S.Clopidogrel resistance：The way forward[J].Indian Heart J，2014，66(5)：530.

[2] DiNicolantonio J J，Tomek A.Inactivations，deletions，non-adjudications，and downgrades of clinical endpoints on ticagrelor：serious concerns over the reliability of the PLATO trial[J].Int J Cardiol，2013，168(4)：4076.

[3] Wittfeldt A，Emanuelsson H，Brandrup-Wognsen G，et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans[J].J Am Coll Cardiol，2013，61(7)：723.

[4] 沈 洪.心血管急癥早期目標性救治[J].中國危重病急救醫學，2010，22(2)：69.

[5] Steg P G，James S K，Atar D，et al.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation[J].Eur Heart J，2012，33(20):2569.