羥苯磺酸鈣治療慢性移植腎腎病的療效和機制研究＊

羅麗芳 ，寇光 ，張志勇 ，龍成美 ，羅來邦

(江西省人民醫院，1、藥學部；2、器官移植科；3、檢驗科，南昌 330006)

腎移植是終末期腎病的有效治療手段之一，60年來國內外研究人員在提高移植后人/腎存活率方面不懈努力，但移植腎的長期存活率并不理想，十年生存率低于50%[1]，其主要原因是慢性移植腎腎病（CAN）的發生[2]。目前CAN還沒有明確而有效的治療藥物。羥苯磺酸鈣是一種微血管保護劑，具有降低血小板粘附和血粘度，改善微循環障礙等作用，被廣泛地用于治療慢性腎功能不全、糖尿病腎病和糖尿病眼病[3-5]，本文的目的是探討羥苯磺酸鈣對CAN患者的療效及相關機制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 以2015年8月至2017年8月間在我院門診和住院治療的66例CAN患者作為研究對象，男女患者各33例，平均年齡為41.8歲（范圍33-52歲）。

1.2 納入和排除標準 納入標準：⑴移植1年以上，血肌酐200-300μmol/L，伴或不伴蛋白尿；⑵對上述患者常規作移植腎穿刺活檢，病理診斷證實是以腎間質纖維化、腎小管萎縮為特征的CAN改變；⑶調整免疫治療方案后血肌酐穩定4周以上無變化；⑷未使用ACEI或ARB類降壓藥。排除標準：⑴臨床表現和病理穿刺符合急性排斥反應；⑵急性CsA/FK506中毒；⑶排除尿路梗阻、腎動脈狹窄等所致的腎功能損害；⑷過敏體質，或對多種藥物過敏者；⑸因各種原因不合作，不能堅持用藥者。每一位病人都事先簽署知情同意，這項研究得到了江西省人民醫院倫理審查委員會的批準。

1.3 方法 將符合以上標準的66例患者隨機分為對照組和治療組。兩組組均使用常規綜合治療：環孢素 A（CsA）/普樂可復（FK506）+霉酚酸酯+強的松三聯免疫抑制治療，控制血壓、血脂及常規對癥處理。研究開始后在原常規綜合治療基礎上，治療組加用羥苯磺酸鈣膠囊（500mg/次，3次/d），對照組維持原常規治療方案，除不給予羥苯磺酸鈣膠囊外，其余治療及療程均與治療組相同。

1.4 指標檢測 兩組病例于治療前、治療3個月后分別檢測血肌酐（SCr）、肌酐清除率（CCr）、24h 尿總蛋白（24h Upro）；同時采用ELISA法檢測血內皮素-1（endothelin-1，ET-1）和尿轉化生長因子β1（transforming growth factor beta 1，TGF-β1） 濃度（為了消除尿液稀釋或濃縮對TGF-β1的影響，用尿肌酐濃度進行校正）。血ET-1和尿TGF-β1 ELISA試劑盒均購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。

1.5 統計分析 采用SPSS 19.0統計軟件包進行統計學分析。量資料用均數±標準差表示，兩樣本均數之間比較采用單因素方差分析。

2 結果

2.1 一般資料 兩組患者在年齡、性別、組織配型、免疫抑制劑的使用等指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，組間具有可比性，見表 1。

表1 兩組患者一般資料

2.2 腎功能指標和24h Upro定量 治療前兩組的SCr、CCr和24Upro無明顯差異。治療3個月后，治療組較治療前和同期對照組SCr明顯降低 (P<0.05)。治療組較治療前和同期對照組CCr明顯升高(P<0.05)。治療3個月后，治療組24Upro較治療前和同期對照組無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者腎功能指標和24h尿蛋白定量比較

2.3 尿TGF-β1和血清ET-1水平 治療前2組的尿TGF-β1和血清ET-1水平無明顯差異。治療3個月后，治療組尿TGF-β1和血清ET-1明顯低于治療前和同期對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者尿TGF-β1和血清ET-1水平比較

3 討論

CAN的病因復雜，涉及到腎移植手術前后供、受體之間的一系列免疫因素以及非免疫因素[6]，如HLA位點錯配、急性排斥反應、免疫抑制劑使用不當、如供腎保存冷、缺血時間過長、高血壓、血脂紊亂、缺血再灌注損傷等。CAN臨床表現主要是腎功能持續性下降、蛋白尿、高血壓[7]。羥苯磺酸鈣已有40多年的歷史，初時主要用于治療糖尿病視網膜病變，近來眾多研究表明其對于糖尿病腎病也有較好的療效[8，9]。本研究發現羥苯磺酸鈣能降低血肌酐和提高肌酐清除率，提示其能明顯改善CAN患者的腎功能。盡管既往研究發現羥苯磺酸鈣可以通過減輕足細胞足突融合和減少足細胞的脫落，從而減輕早期糖尿病腎病蛋白尿[10]，但在本次實驗中我們發現羥苯磺酸鈣并未降低CAN患者的尿蛋白，其原因與CAN的病因復雜，其病理與糖尿病腎病存在差異有關。

腎臟纖維化是CAN典型的病理學特征，其發生機制主要是腎間質內細胞外基質合成與降解失衡。致纖維化因子與抗纖維化因子的相互作用、相互影響貫穿于纖維化全過程[11，12]。TGF-β1是一個關鍵的致纖維化因子，它通過smad蛋白介導胞內信號傳導，可刺激這些細胞活化、增殖并分泌大量的Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原及纖維連結蛋白和層粘蛋白等細胞外基質(extracellular matrix，ECM)成分[13-15]。近來研究表明CAN患者腎組織中TGF-β1 mRNA表達量明顯升高，且尿TGF-β1的濃度與CAN的遠期預后呈正相關[16，17]。本次研究我們也發現羥苯磺酸鈣能降低CAN患者尿TGF-β1，提示羥苯磺酸鈣可能通過降低CAN患者TGF-β1的表達，改善腎臟纖維化，從而改善腎功能。

ET-1是目前發現的最強的內源性縮血管物質，能夠改變腎臟血流動力[18]，研究發現慢性移植腎腎病的大鼠腎臟中ET-1表達亦顯著升高。同時，ET-1可能通過上調TGF-β1 mRNA的表達來參與CAN的發展，因此ET-1表達升高是CAN的發生原因之一[19]。既往研究表明，羥苯磺酸鈣可通過降低血漿和腎皮質ET-1的水平，保護血管內皮，減輕腎臟病理損傷，保護糖尿病腎病腎臟功能[20]。基于以上研究，我們推測羥苯磺酸鈣可能會通過抑制ET-1的表達從而延緩CAN的進展。我們的研究發現服用羥苯磺酸鈣3個月的CAN患者血清ET-1顯著降低。因此，減少ET-1的表達，可能是羥苯磺酸鈣延緩CAN進展的重要機制。

綜上所述，本研究發現羥苯磺酸鈣對CAN有一定療效，且其機制可能與降低TGF-β1和ET-1水平有關。本研究的病例數較少，且并未檢測患者腎臟組織中TGF-β1和ET-1的表達情況，還需進一步實驗來探索羥苯磺酸鈣對CAN的療效和機制。

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