潰瘍性結腸炎的發病機制和藥物治療的研究進展

何曉瑞

[摘要]潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性、復發性結腸炎癥性疾病，其病因和發病機制尚未完全闡明，目前認為與多因素、多環節的綜合作用有關。氨基水楊酸、糖皮質激素是UC活動期治療的首選藥物。免疫抑制劑多用于重癥難治性UC，療效確切，但不良反應明顯。抗生素、微生態制劑、生物制劑和中藥在UC的治療中也可發揮一定的作用。本文對UC的發病機制和藥物治療方面進行綜述。

[關鍵詞]潰瘍性結腸炎；發病機制；藥物治療

[中圖分類號] R574.62 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（a）-0025-03

Research progress on pathogenesis and drug treatment of ulcerative colitis

HE Xiao-rui

VIP Ward，Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College，Liaoning Province，Tieling 112700，China

[Abstract]Ulcerative colitis （UC） is a chronic and recurrent colitis disease.Its etiology and pathogenesis is not entirely clear yet.At present，UC is considered to be related to multiple factors and multiple links.Aminosalicylates and glucocorticoids were the first choice to treat UC.Immunosuppressants is mostly used in severe refractory UC，and the effect is accurate，but the adverse reaction is obvious.Antibiotics，microecologics，biologics and traditional Chinese medicine can also play a role in the treatment of UC.This review will summarize the pathogenesis and drug treatment of UC.

[Key words]Ulcerative colitis；Pathogenesis；Drug treatment

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚未完全闡明的慢性、復發性結腸炎癥性疾病，發病部位多見于直腸、乙狀結腸，可逆行向近段擴展至全結腸，甚至累及末段回腸，病變主要限于黏膜層及黏膜下層，呈連續性、彌漫性分布[1]。UC的臨床表現有反復發作的腹瀉、黏液膿血便、腹痛、腹脹、納差、惡心、嘔吐、發熱和營養不良等，可伴有皮膚、黏膜、眼、肝膽和關節等腸外表現[2]。UC可發生在任何年齡，多見于20～40歲，男女發病率無明顯差別。大部分UC患者病情反復發作，輕度及長期緩解者預后較好，慢性持續活動或反復發作頻繁者預后較差[1]。本文將從UC的發病機制和藥物治療方面進行綜述。

1 UC的發病機制

1.1環境因素

流行病學調查顯示，飲食（高蛋白、高脂、高糖飲食增加，膳食纖維減少）、藥物（非甾體類抗炎藥）、生活方式（高學歷與城市生活壓力大人群）、環境污染、衛生條件差或某些不明因素，都可能是UC發病有關的環境因素[1-3]。UC最初多發于20世紀中期社會經濟發達的歐美國家，以往我國等發展中國家UC少見，但目前患病率卻明顯增加，這一改變提示環境因素在UC發病中具有重要作用。

1.2遺傳因素

流行病學調查顯示，10%～20%的UC患者有家族史，單卵雙胎人群UC發病率明顯高于雙卵雙胎人群。歐美國家UC發病率明顯高于亞非國家，反映了UC發病存在地區差異。另有研究顯示，UC以白種人最多見，黃種人和黑種人發病率則明顯減少，提示UC發病亦存在種族差異。基因致病研究顯示，目前已明確與UC相關的易感基因位點共有21個[4]。有研究發現[5]，miRNA不僅影響其他基因表達，其靶基因還可調節UC相關蛋白因子的表達。NOD2/CARD15基因突變可能與核因子-κB的活化水平有關，但這一改變主要見于白種人。由上述研究可以看出，UC發病具有遺傳傾向。

1.3感染因素

下列研究結果表明，多種微生物與UC的發生、發展具有相關性[1-2]：①應用基因研究方法獲得的UC動物模型，在腸道無菌環境下不出現腸道炎癥改變，但在腸道正常菌群狀態下，則可出現腸道炎癥改變[1]；②臨床研究發現，活動期UC患者腸道內梭狀芽孢桿菌、擬桿菌數量顯著增加[6]，而乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益菌則明顯減少，抗菌藥物或微生態制劑對UC患者有治療作用；③UC患者血液可檢出大量腸道細菌、輪狀病毒和衣原體等病原體抗體[3]。

1.4免疫因素

多數學者認為，免疫因素引起易感者腸道出現持續的免疫反應，T淋巴細胞中Th2亞群異常激活，釋放出白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-10等多種炎癥介質及細胞因子，從而導致結腸黏膜的免疫損傷[3]。由此而開發的抗TNF-α單克隆抗體等生物制劑治療UC患者確實收到了顯著的治療效果，進而反證了免疫因素在UC發生、發病和轉歸過程中具有重要作用[1]。

總之，遺傳易感性在UC發病中占有主導作用，環境則是觸發因素，在腸道菌群的參與下，易感者產生免疫調節異常而發病[1]。

2 UC的藥物治療

2.1氨基水楊酸（aminosalicylates，ASA）

5-氨基水楊酸（5-ASA）是治療輕、中度活動期UC的一線藥物，也是UC緩解期維持治療的主要藥物[7]，但維持治療的療程目前尚無一致意見，多數學者主張至少1～2年[8]，也有學者主張用至少4年或更長時間[1]。由于5-ASA口服后易被胃酸破壞而失效，因此臨床上常通過下述途徑給藥，以便5-ASA在結腸病變部位發揮藥理作用。

2.1.1柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP） SASP腸溶片可在小腸吸收，結腸局部抗炎作用欠佳，其緩釋或控釋劑型有效克服了此弊端，可使UC病情緩解率達80%以上。活動期UC用量為3～4 g/d，分4次口服，癥狀緩解后改為2 g/d作維持治療。SASP價格低廉，但惡心、上腹痛、腹瀉、頭痛等用量相關性不良反應比較常見，餐后服藥可減輕上述消化道反應；另外，皮疹、粒細胞減少、自身免疫性溶血、再生障礙性貧血等過敏反應亦較常見，因此服藥期間應定期行血常規檢驗，出現上述反應時改用其他藥物。SASP栓劑0.5～1.0 g，2次/d，直腸給藥可使其不良反應減輕。

2.1.2奧沙拉嗪 本藥在胃和小腸中不被吸收和利用，可在結腸充分發揮局部抗炎作用[1]，其療效明顯強于SASP，且不良反應大大減少[3]。

2.1.3美沙拉嗪 本藥亦是在腸道下釋放出有效藥理成分[1]，療效明顯強于SASP，0.4 g的用量即相當于1.0 g的SASP。本藥屬于多基質系統（MMX）片劑，是采用親水與親脂性基質制成的微粒型、高濃度劑型，減少了服藥次數，提高了治療依從性[3]。本藥栓劑、灌腸劑在結腸病變部位藥物濃度高，故局部抗炎作用強，適用于病變分布在遠端的UC患者。

奧沙拉嗪和美沙拉嗪（包括二者的新型制劑）適用于對SASP不能耐受者，但缺點是價格昂貴，而且目前尚無確切資料顯示不同的5-ASA療效上存在差異。

2.2糖皮質激素（glucocorticoids，GCS）

GCS是控制UC急性發作最有效的單一藥物，適用于重度UC患者或5-ASA治療效果不佳的輕、中度UC患者[1]，有效率可達90%[9]。對輕、中度UC患者，臨床上一般給予口服潑尼松30～40 mg/d。對重度或急性暴發型UC患者，可先給予大劑量GCS靜脈滴注，常用氫化可的松300 mg/d或甲潑尼龍40～60 mg/d，7～10 d后改為口服潑尼松60 mg/d[1]。由于長期應用GCS可出現Cushing綜合征、骨質疏松、糖代謝紊亂和誘發感染等不良反應，因此UC病情緩解宜立即予以減量，每隔1～2周減量5 mg，至20 mg/d后需適當延長減藥間隔時間[1]，當療程達8～12周時，可考慮停藥[3]。注意GCS不能用于維持緩解治療，減量期間需加用5-ASA逐漸取代GCS治療[1]。對病變局限于直腸及乙狀結腸的UC患者，可應用地塞米松5 mg或琥珀酸鈉氫化可的松100 mg加生理鹽水100 ml，每晚1次保留灌腸。對病變局限于直腸的UC患者，也可應用布地奈德泡沫灌腸劑2 mg，每晚1次保留灌腸。局部給藥的GCS用量減少，故全身不良反應較小[1]。近年來還有許多新型GCS應用于臨床，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、巰氫可的松和巰基可的松異戊酸酯等[3]，這類藥抗炎作用強，且全身不良反應較少。

2.3免疫抑制劑（immunosuppressive drug，ISD）

近20年來，ISD已逐漸廣泛應用于UC的治療，大量臨床研究證實[10-12]，這是一類通過阻斷UC患者T淋巴細胞增殖、活化而發揮免疫抑制作用的藥物[3，12]，可應用于對GCS療效不佳或對GCS依賴的慢性持續活動性UC患者，加用ISD后可逐漸減少GCS用量直至停用[1]。臨床上常用硫代嘌呤類藥，用量：硫唑嘌呤2.0～2.5 mg/（kg·d） 或6-巰基嘌呤1.0～1.5 mg/（kg·d），顯效時間約需3～6個月。ISD維持緩解治療時硫唑嘌呤減量至1.5～2.5 mg/（kg·d） 或6-巰基嘌呤減量至0.75～1.5 mg/（kg·d），目前一般推薦療程3年或以上。有研究通過多因素分析顯示，UC病變的廣泛程度及復發頻次與應用硫唑嘌呤的療程有關[13]。此類藥嚴重不良反應主要是白細胞減少等骨髓抑制表現[1]及增加機會性感染的發生率[12]，建議初次用藥8周內每周均復查血常規，以后至少每3個月復查1次。甲氨蝶呤可用于硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤不能耐受者。對重度或難治性UC患者，可應用環孢素2～4 mg/（kg·d）靜脈滴注，大部分患者病情可獲得暫時緩解，從而避免手術治療[1，3]。近期臨床研究顯示，他克莫司血藥濃度穩定，作用強度及療效顯著優于環孢素，黏膜愈合率高，而且口服途徑用藥方便，不良反應也相對更少[3，11]。國外研究顯示，對硫唑嘌呤療效不佳或不能耐受的UC患者應用環磷酰胺和霉酚酸酯，也取得一定療效，其主要不良反應有頭痛、惡心和關節痛等[11]。

2.4抗菌藥物

抗菌藥物對輕、中度UC患者并無指征。臨床研究表明，硝基咪唑類、喹諾酮類、氨芐西林和頭孢菌素等抗菌藥物對重度UC患者有一定療效。其中甲硝唑的研究較多，結果提示其可抑制腸道厭氧菌生長，并有影響白細胞趨化、抑制免疫反應等作用，對UC患者療效顯著，尤其是直腸病變者[11]。

2.5微生態制劑

臨床用于UC的微生態制劑多為益生菌，認為其作用機制為[3，14]：①與腸黏膜構成菌膜屏障；②維持腸道菌群平衡；③增強腸道防御功能；④減輕腸道炎癥反應；⑤誘導免疫耐受。目前益生菌對UC誘導緩解和維持治療的Meta分析結果顯示，活動期UC患者在傳統治療藥物基礎上加用益生菌，可明顯提高病情緩解率；而益生菌與美沙拉嗪對UC復發率的影響并無差異，表明二者療效相仿[15]。

2.6生物制劑

英夫利昔單抗（infliximab）是一種抗TNF-α的單克隆抗體，臨床試驗證明該藥可使中、重度UC患者及對GCS、ISD治療無效或不能耐受的活動性UC患者病情長期緩解，目前已成為UC的二線治療藥物[3]。另有研究報道，阿達木單抗等其他生物制劑應用于UC患者亦是安全有效的[16]。

2.7中藥

目前國內應用中藥和中西醫結合治療UC的臨床研究較多，并取得了理想的療效[17-20]，常用的口服方劑有三黃湯、白頭翁湯、葛根芩連湯和參苓白術散等，灌腸藥有腸寧方、冰硼散、錫類散、白頭翁湯、附桂靈芷湯和復發白芨灌腸液等，其中灌腸給藥法療效更佳[21-22]，具有明顯的優勢。

3小結

UC的病因和發病機制較為復雜，目前認為是多因素、多環節的綜合作用所致。UC的治療藥物很多，療效和不良反應也有差異，臨床上可以根據具體病情靈活選擇應用，以求盡快達到治療目的，即控制急性發作，促進黏膜愈合，維持病情緩解，減少病情復發，預防并發癥[1]。但目前仍有不少臨床問題尚待解決，如UC的確切病因和發病機制，5-ASA和免疫抑制劑維持治療的合理療程問題，抗菌藥物、生物制劑、益生菌和中藥的治療作用需要更多的大樣本臨床研究證據支撐，中藥保留灌腸對于近段高位結腸病變的療效不佳問題，探尋治療的新靶點[23-24]和局部給藥新方法[25]等，這些均有待今后進行更深入的研究與探討。

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（收稿日期：2018-01-31 本文編輯：孟慶卿）