醫療機構中藥制劑的研究
——孫冬梅教授學術經驗擷要

廣東省第二中醫院(廣東省中醫藥工程技術研究院)/廣東省中醫藥研究開發重點實驗室/廣州中醫藥大學第五臨床醫學院，廣東 廣州 510095

隨著國家加大了藥事法規建設的力度，醫療機構中藥制劑的法規及其監督機制得以不斷發展和完善，相關法規的頒布以及醫藥市場的變化都將對醫療機構中藥制劑的內涵建設、品種及規模產生較大的影響。同時，隨著醫療改革的不斷深入，中醫藥事業的發展倍受全社會的廣泛關注，國家、地方先后出臺了扶持和促進中醫藥事業發展的若干政策，醫療機構中藥制劑迎來了重大的戰略機遇期[1]。

中醫醫療機構的建設和發展應突顯出自身的中醫藥特色優勢，開展精準醫療、個性化、差異化服務。醫療機構中藥制劑處方來源于臨床經驗豐富的中醫師，是多年臨床用藥的經驗積累，基于市場上尚無銷售，為方便臨床方便應用研發而成的藥物。

孫冬梅教授自2002年起開始對醫療機構制劑進行規范研發，嚴格控制醫療機構中藥制劑的質量水平，中藥制劑的質量直接關系到臨床用藥的安全性、有效性。中藥制劑是多靶點、多成分的作用，影響制劑質量的因素錯綜復雜。孫教授指出研究醫療機構制劑必須系統、全面，在傳承和發展中醫藥的前提下創新研究方法，運用現代的制藥工具、分析方法、獨特的評價體系全面研發中藥制劑。

1 處方篩選研究

臨床處方直接作為中藥制劑處方，一般會面臨處方藥味多、藥量大等問題，從而致使制備工藝困難、成品包裝過大等，若隨意修改處方以減少用藥與用量，則藥效可能降低。因此，制劑研發首先要做的就是臨床處方的篩選，中藥復方中單味藥用量的配伍有一定比例關系，醫師充分論證處方藥味與病、證、癥的相關性，確定處方藥味；藥學研究人員可以根據處方中各藥味藥效成分及其藥理毒理作用的相互關系，方中藥味的量發生變化時藥效也往往隨之改變，需對處方藥味量比例、日服用量、制劑可行性等進行論證，提出處方修改方案和修改理由，供醫師參考；然后在臨床上反復驗證，使制劑處方用藥與用量趨于合理，形成供研發的制劑處方，且有利于進一步的新藥開發，即“優選處方-修改處方-臨床使用-確定處方”的篩選模式[2]。通過對處方進行篩選，尋找最佳配伍藥味及劑量配比關系，增強藥物療效，從而節約生產成本，提高中藥的利用率。

我院治療類風濕性關節炎的制劑，臨床處方有11味藥，采用人類類風濕關節炎的經典模型，Ⅱ型膠原蛋白動物模型，篩選出由5味藥組成的新處方供臨床醫師進一步驗證，經過臨床醫師的臨床試驗結果反饋，調整了處方的藥味量比例，優化了處方成藥性更強。在處方篩選上孫冬梅教授采用藥理藥效試驗進行篩選，篩選的處方再交回臨床醫師進行臨床驗證，最終確定適應制劑工藝的最佳處方。

2 制劑工藝研究

中藥制劑的工藝研究是質量研究和穩定性研究的基礎，是醫療機構制劑研究的重要環節。在制劑工藝中，要根據處方中各藥味的有效成分選擇合適的工藝路線，研究的重點在提取、濃縮、除雜、干燥、成型等環節，由于中藥復方成分復雜，藥味間相互影響普遍，因此工藝路線的研究是研發難點之一。

孫冬梅教授強調，在進行制劑工藝研究前必須對藥材進行基原鑒定，確保研究的藥材來源清晰質量穩定可控，并按《中國藥典》的標準要求進行藥材檢測，符合要求后再進行提取工藝路線的設計，采用正交試驗、均勻設計等試驗方法進行提取條件研究。在分離、純化、精制和干燥研究中，孫教授采用現代分析技術對提取物的收得率和相關化學成分的保留率來評價該工藝過程的可行性和合理性。最后根據臨床要求、劑型特點、給藥途徑和提取物的性質進行制劑成型工藝的研究。只有經過系統而又科學的工藝研究，才能確保所研發的中藥制劑具有有效、安全、均一和穩定的質量特性，藥品質量是否合格，不是檢驗出來的，而是設計和生產出來的[3]。合理的制劑工藝保證了藥物的質量，發揮原有的臨床療效。

孫冬梅教授強調在工藝設計中應考慮藥材不同的特性選擇不同的工藝方法，例如蒼術、薄荷等含有揮發性成份并以揮發性成分起主要藥效作用的藥材，可考慮單獨提取；需特殊處理的貝殼、礦物類藥，如鱉甲、磁石等應進行先煎；處方中含有貴細藥材，如冰片、血竭等可單獨粉碎，原粉入藥；含有鮮品的制劑處方可將鮮品單獨處理；需要根據處方的實際情況去除雜質，經過純化的工藝，減少藥物的服用量。

例如：我院制劑通陽寬胸顆粒中含有桂枝、陳皮、枳實、川芎四味藥材均含有揮發油，揮發油是本方通陽化濁，行氣寬胸的重要活性部位，應對其進行揮發油的提取。根據預實驗結果，以水蒸氣蒸餾法或共水蒸餾法進行提取。①提取時間考察，按處方比例稱取桂枝、陳皮、枳實、川芎四味藥材共150 g,加入10倍量的水，提取揮發油，記錄不同時間的揮發油收油量，考察提取時間對收油率的影響，結果隨著時間的延長，揮發油的收集不斷增多，提取3 h的提取率約相當于提取5小時提取率的96.4%，為縮短生產周期，降低生產成本等綜合因素，選取先進行3 h提取揮發油。②浸泡時間的考察，按處方比例稱取桂枝、陳皮、枳實、川芎四味藥材共150 g，分別加水10倍量，提取揮發油3小時，其中一份為加水后浸泡過夜，另一份加水后直接回流，考察浸泡過程對揮發油提取結果的影響，結果浸泡與否不影響揮發油的提取率，故本工藝采用藥材加水后不浸泡，直接加熱回流提取。③加水量的考察，按處方比例稱取桂枝、陳皮、枳實、川芎四味藥材共150 g，以揮發油提取率為考察指標，分別加水6、8、10倍量，水蒸汽蒸餾提取揮發油3 h，結果加水倍量對揮發油的提取無明顯影響，故選取加6倍水提取揮發油。最后對揮發油提取工藝進行驗證最終確定揮發油提取工藝參數。

科學合理的選擇中藥復方的提取工藝是保持原方療效的關鍵和核心，也是中藥劑型改進和創新的前提和基礎。針對處方中藥物的性質和現代藥理學研究進展，設計合理的、適應實際生產需要的制劑工藝。

3 質量標準研究

中藥制劑質量標準是品種注冊后的法定文件，是制劑配制、質量控制、臨床使用的依據，其內容通常包括制劑名稱、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、含量測定、功能主治、用法用量、注意、規格、貯藏、有效期等條目，內容繁多，涉及面廣，質量標準研究貫穿整個研發過程。質量控制的難點主要在薄層色譜鑒別和含量測定方法建立，單味藥分析往往采用指標成分，而復方制劑存在多成分干擾與掩蓋的現象。

醫療機構制劑質量的優劣直接影響到臨床用藥的安全性和有效性，也關系到患者的健康安全，因此必須建立嚴格的質量控制標準[4]。孫冬梅教授提出對中藥制劑質量的評價和控制，就符合中藥作用的整體性、作用靶點和機制的復雜性、組成成分的多樣性和可變性，以及運用中醫基礎理論的整體觀，體現中醫用藥的特色。

孫教授強調制劑中含有粉末入藥的藥味需要進行顯微鑒別研究，如婦寧袋泡茶中的益母草為部分粉末入藥，質量標準中采用了顯微鑒別，取本粉末，置顯微鏡下觀察，可見腺鱗散在，腺鱗頭部4、6細胞或8細胞，直徑60～140μm(益母草)，如圖1所示。對于制劑中含有的主要藥味采用薄層色譜法進行鑒別，如祛瘀脈通顆粒中的柴胡、赤芍和白術，見圖2～4。針對制劑中主要成分進行浸出物的測定，如三芪丹顆粒，制劑中主要含皂苷類成分，該類成分在水飽和正丁醇中溶解性較好，以水飽和正丁醇為浸出溶劑，采用熱浸法測定制劑中的浸出物不得少于10%。

圖1 益母草顯微鑒別圖(腺鱗)

4 穩定性研究

藥品生產出來到患者使用，經過貯藏、運輸等環節，有可能因為外界的一些因素而變質、含量下降、有效性下降等，一旦有毒性物質產生則影響到藥品的安全性。為了保證藥物安全有效，對醫療機構中藥制劑進行穩定性研究，弄清制劑在不同環境因素影響下質量是否經一定時間后改變，找出影響穩定性的因素，采取相應措施，以阻止或延緩其發生變化，保證藥物療效好、毒副作用小。

藥物的穩定性研究包括物理穩定性、微生物穩定性和化學穩定性，其中以化學穩定性較為重要和常見，是藥物穩定性研究的主要方面。穩定性研究一般從三個方面進行研究，(1)影響因素試驗，在暴露空氣中、經強光照射及高濕、高溫等環境研究制劑對光、熱、濕度和空氣等敏感的特性；(2)加速穩定性試驗，對制劑在短時間內施加強應力，促使制劑加速發生反應，并按一定的方法，推測其有效期，因大多數藥品的反應速率會隨濕度升高而顯著加快，通常以溫度作為強應力，一般是受試制劑在上市包裝條件下進行考察，將三批中試產品在(40±2)℃、相對濕度(75±5)%的條件下考察6個月，樣品性狀、鑒別、檢查等各項指標均無明顯變化，說明該制劑質量穩定；(3)長期穩定性試驗，目的是考察藥物的有效期，將三批受試制劑按上市時的包裝，置一般藥庫中，按一定日期取樣測定，通常是在0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月取樣，觀察其有關質量指標的變化，如無明顯變化的，仍應繼續考察，以提供穩定性的詳細資料，對不穩定的藥物，應通過研究制訂貯藏條件及有效期。

5 藥效學研究

藥效學試驗是預測藥物療效的重要手段，應圍繞其擬定的臨床適應癥展開相應的藥效學評價，評價方法應遵照目前業界公認的或經驗證后的方法、模型，根據研究結果判定藥物制劑的作用強弱及主要的作用特點，為臨床應用提供科學依據。藥物臨床前藥效學研究試驗，應當采用制備工藝穩定、符合臨床試驗質量標準規定的供試樣品。試驗設計應符合隨機、對照、重復的原則。由于中藥制劑本身情況比較復雜，在進行研究時，應遵循“具體問題具體分析”的原則。

6 安全性研究

6.1 急性毒性試驗 急性毒性試驗是研究動物一次或24 h內多次接受一定劑量的受試物，在一定時間內出現的毒性反應。其主要目的是了解受試藥急性毒性的強度、為藥效學研究提供劑量參考、為臨床毒副反應的監測及解救提供參考依據、為長期毒性、蓄積毒性試驗選擇劑量提供依據以及用于質量控制等。急性毒性試驗處在藥物毒理研究的早期階段，對闡明藥物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意義。

根據所觀察到的各種反應出現的時間、嚴重程度、持續時間等，分析各種反應在不同劑量時的發生率、嚴重程度。根據觀察結果歸納分析，考察每種反應的劑量-反應及時間-反應關系。急性毒性試驗一般測定LD 50或最大給藥量。判斷出現的各種反應可能涉及的組織、器官或系統等。根據大體解剖中肉眼可見的病變和組織病理學檢查的結果，初步判斷可能的毒性靶器官。如組織病理學檢查發現有異常變化，應附有相應的組織病理學照片。根據不同劑量組各種毒性反應及發生率、動物死亡情況等，確定動物對受試物的毒性反應的性質與強度。根據急性毒性試驗結果，提示在其他安全性試驗、臨床試驗、質量控制方面應注意的問題；同時，結合其他安全性試驗、有效性試驗及質量可控性試驗結果權衡利弊，分析受試藥物的安全性。

6.2 長期毒性試驗 長期毒性試驗是非臨床安全性評價的重要內容，描述動物重復接受受試藥物后的毒性特征。其主要目的是預測受試物可能引起的臨床不良反應，包括不良反應的性質、程度、劑量-反應和時間-反應關系、可逆性等；預測臨床試驗的起始劑量和重復用藥的安全劑量范圍；提示臨床試驗中需重點監測的指標；推測受試物重復給藥的臨床毒性靶器官或靶組織；為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考信息。根據長期毒性試驗結果，分析討論需在臨床、質量可控性研究中注意的問題。

7 小結

醫療機構中藥制劑以其處方有特色、臨床療效確切、可滿足疾病的個性化治療需要，彌補市售中成藥的不足而被廣大臨床醫師及患者所接受。醫療機構中藥制劑是經過長期臨床實踐檢驗的成果，體現各醫療機構中醫藥特色優勢，也是中藥新藥創制的源泉[5]。

提取工藝路線的確定主要是根據處方藥物有效成分或有效部位的理化性質和藥理作用，制劑的劑型，結合臨床要求，生產可行性和生產設備等多方面的因素，設計合理的工藝路線。在傳統中醫藥理論指導下進行醫療機構中藥制劑的開發，繼承中藥臨床寶貴經驗，借助現代科技手段，使相關的研究成果與中醫藥的創新結合，有利于加速中醫藥現代化進程。

通常醫療機構中藥制劑均利用傳統工藝配制，配制過程中保留原組方中治療疾病的物質基礎，且在本醫療機構使用5年以上，處方組成不含有法定標準中標識有毒性或現代毒理學證明有致癌、致畸、肝、腎毒性等具有毒性作用的藥材，無十八反、十九畏配伍禁忌，藥味用量不超過法定藥品標準規定的，如果該制劑不用于兒童、孕婦等特殊人群可以減免藥效學和安全性研究。

孫冬梅教授從事醫療機構制劑研發多年，有豐富的研究經驗，特別是醫療機構中藥制劑質量標準研究方面，取得了顯著成績，為廣東省多家醫院提高醫院制劑質量標準，保證了臨床用藥的安全、有效，為廣東省醫療機構中藥制劑研究提供了范例。

[1]夏杰，尹蔚萍，張文蔭.發展中醫醫院中藥制劑的思考[J].中醫藥管理雜志,2014,22(9):1523-1527.

[2]王紅莉,潘五九,王偉明.中藥新藥的處方篩選研究進展[J].黑龍江中醫藥,2015,5:75-76.

[3]李鈞.藥品GM實施與認證[M].北京:中國醫藥科技出版社,2000.

[4]梁小銀,陳少旭,吳垠.中藥制劑質量控制研究的發展趨勢[J].中國藥房,2014,25(3):280-283.

[5]梁建文.淺談中藥特色技術傳承項目在醫院中藥制劑的應用[J].教育教學論壇,2017,(49):213-214.