25-(OH)-D3水平與兒童毛細支氣管炎相關(guān)性的研究

孫曉棟，李芳君，陳 波 (石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆 石河子 832000)

毛細支氣管炎是2歲以下嬰幼兒特有的呼吸道感染性疾病，以氣促、喘鳴為主要臨床表現(xiàn)。毛細支氣管炎在全球范圍內(nèi)廣泛流行，生后第1年的患病率為20%～30%，生后第2年的患病率為10%～20%[1]，是導(dǎo)致嬰兒住院最常見的原因[2]，研究表明，毛細支氣管炎是成年后氣道阻塞的危險因素[3]，且重型毛細支氣管炎是患兒日后發(fā)展為哮喘的獨立危險因素[4]。維生素D在參與調(diào)節(jié)機體鈣磷代謝平衡的同時，還參與機體免疫系統(tǒng)的分化和調(diào)節(jié)[5]。維生素D水平的決定因素是陽光照射[6]，我國北方冬季嚴寒，嬰幼兒戶外活動受限，日光照射減少，容易出現(xiàn)維生素D缺乏，同時毛細支氣管炎通常也從10月下旬開始流行，次年1月或2月達到峰值，4月結(jié)束[7]，這與易出現(xiàn)維生素D缺乏的時間相重合，有研究表明，兒童維生素D缺乏與毛細支氣管炎的發(fā)病存在密切關(guān)系[8]。反映機體維生素D營養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)是血清中25羥基維生素D3[25-(OH)-D3]水平[9]。本研究旨在進一步了解維生素D水平與毛細支氣管炎的相關(guān)性，為毛細支氣管炎的防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2020年12月～2021年10月于本院兒科住院的0～2歲毛細支氣管炎患兒作為病例組，共80例，同期就診兒科門診體檢的同齡健康兒童作為對照組，共100例。兩組基本情況比較:病例組80例，其中男50例，女30例，平均月齡8個月，對照組100例，其中男55例，女45例，平均月齡9個月，兩組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒基本情況比較

病例組：納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《毛細支氣管炎臨床路徑(2016年版)》[10-11]中確定的毛細支氣管炎診斷依據(jù)診斷為毛細支氣管炎的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他引起喘息的疾病，如吸入性肺炎、心力衰竭、氣管軟化、支氣管異物、原發(fā)性纖毛運動障礙、粟粒性肺結(jié)核。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡0～2歲，既往無哮喘病史、自身免疫性疾病、心臟病史、活動性佝僂病史等，就診前1個月無急性感染病史、反復(fù)呼吸道感染病史。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集與實驗室檢測:由專業(yè)檢驗人員一次性采集靜脈血2 ml，于促凝管內(nèi)凝固后，以3 000 r/min離心10 min后取上清液，置于冷藏管內(nèi)，放入-20℃冰箱內(nèi)，測定前將樣品置于室溫下復(fù)融，再以3 000 r/min離心5 min后取上清液經(jīng)羅氏cobas8000全自動生化免疫分析儀用化學(xué)發(fā)光法測定25-(OH)-D3水平。

1.2.2問卷調(diào)查:調(diào)查問卷是根據(jù)相關(guān)文獻并基于現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上的自擬問卷。主要包括影響維生素D水平的相關(guān)因素，內(nèi)容有是否早產(chǎn)、出生體重、近3個月維生素D補充情況、母親孕期補充維生素D情況、喂養(yǎng)方式、近3個月戶外活動時間。問卷采用一對一問答或由家長自行填寫的形式，期間不進行誘導(dǎo)及暗示。

1.2.3質(zhì)量控制:開展檢測的醫(yī)師均經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)，測量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一。數(shù)據(jù)使用Excel建立數(shù)據(jù)庫，進行雙錄入從而控制數(shù)據(jù)質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1兩組25-(OH)-D3水平及影響維生素D水平相關(guān)因素的單因素比較：病例組早產(chǎn)率較對照組高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；病例組母乳喂養(yǎng)率、近3個月戶外活動時間>2 h/d比例較對照組均低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組出生體重?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異，病例組母親孕期補充維生素D率、近3個月規(guī)律補充維生素D率、25-(OH)-D3水平較對照組均低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中病例組25-(OH)-D3平均水平為(85±27.27)nmol/L，對照組25-(OH)-D3平均水平為(115.92±29.22)nmol/L。見表2。

表2 兩組25-(OH)-D3水平及其相關(guān)影響因素比較[n(%)]

2.2毛細支氣管炎相關(guān)影響因素的Logistic回歸分析：以單因素分析中篩選的有差異性指標(biāo)作為自變量，以是否患毛細支氣管炎作為因變量，采用二元Logistic回歸進行分析，結(jié)果顯示，母親孕期補充維生素D(P=0.000，OR=0.194，95%CI：0.078,0.481)及 25-(OH)-D3水平[P=0.000，OR=0.958，95%CI：0.944,0.972]均是毛細支氣管炎發(fā)生的獨立保護性因素。見表3。

表3 毛細支氣管炎相關(guān)危險因素的多因素分析

3 討論

毛細支氣管炎是2歲以下嬰幼兒一種嬰幼兒常見的急性下呼吸道感染性疾病，以呼吸急促和喘鳴為主要臨床表現(xiàn)[1]，病程較長且容易反復(fù)發(fā)作。本研究結(jié)果顯示，毛細支氣管炎患兒血清25-(OH)-D3水平較健康兒童明顯偏低，且與毛細支氣管炎發(fā)病相關(guān)，是其發(fā)病的一個保護因素，25-(OH)-D3水平每升高1 nmol/L，發(fā)生毛細支氣管炎的可能性降低4.2%。這與其他研究結(jié)果趨勢一致。我國唐惠雅[12]等研究結(jié)果表明，提高嬰幼兒體內(nèi)維生素D水平可以降低嬰幼兒毛細支氣管炎的發(fā)病并減輕其嚴重程度。以色列的一項前瞻性橫斷面病例對照研究[13]顯示，維生素D缺乏與毛細支氣管炎之間存在關(guān)聯(lián)，維生素D不足可能是毛細支氣管炎的一個危險因素。維生素D對毛細支氣管炎發(fā)病的影響可能與其在天然免疫系統(tǒng)中的作用有關(guān)。首先，25-(OH)-D3的活性形式1-25-(OH)2-D3參與誘導(dǎo)內(nèi)源性抗菌肽和防御素β2的調(diào)節(jié)，兩者均是抗微生物肽，在其啟動子中均發(fā)現(xiàn)了維生素D受體反應(yīng)原件[14]。其次，有研究認為，毛細支氣管炎存在Th1/Th2 細胞失衡[15]，1-25-(OH)2-D3可以直接抑制Th2細胞的增殖和分泌[16]，從而減輕氣道高反應(yīng)性。此外，土耳其有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與平均鼻黏膜纖毛清除時間(NMC)相關(guān)，維生素D缺乏患者NMC顯著延長[17]，不利于毛細支氣管炎患兒氣道分泌物的排出。

本研究也表明，母親孕期補充維生素D是毛細支氣管炎發(fā)生的獨立保護性因素。母親孕期補充維生素D的兒童較母親孕期不補充維生素D的兒童發(fā)生毛細支氣管炎的可能性低80.6%。既往研究報道，臍帶血中25-(OH)-D3水平與呼吸道感染和兒童喘息的患病率有顯著負相關(guān)關(guān)系[18]，母親孕期規(guī)律補充維生素 D 可以減少喘息性疾病的發(fā)生[19]，妊娠期維生素D過低會影響后代的肺和免疫功能，并促進兒童哮喘的發(fā)展[20-21]。胡榮瑄等[22]通過對17篇關(guān)于孕期維生素D水平對子代喘息影響的出生隊列研究進行mate分析發(fā)現(xiàn)，孕期維生素D水平和子代喘息發(fā)生率之間存在負相關(guān)，孕期補充維生素D對子代喘息的發(fā)生有一定的保護作用。其原因可能為母親孕期補充維生素D的新生兒有更強的固有免疫能力，從而限制了與哮喘相關(guān)的早期免疫活動[23]，有利于降低呼吸道感染和兒童喘息性疾病的患病率。但目前對肺和免疫系統(tǒng)發(fā)育最佳的25-(OH)-D3水平尚不明確[24]。

本研究所得結(jié)論與其他研究所得結(jié)論不全相同，主要表現(xiàn)為病例組平均25-(OH)-D3水平大于72.5 nmmol/L，屬于目前主流觀念確定的維生素D正常范圍的較低水平，尚未達到維生素D不足或缺乏標(biāo)準(zhǔn)，考慮原因可能為樣本量偏小，且1歲以內(nèi)嬰幼兒大多規(guī)律補充維生素D制劑，故可能使25-(OH)-D3水平屬于充足范圍，但較對照組其平均水平仍明顯偏低，可以認為毛細支氣管炎血清25-(OH)-D3水平較健康兒童更低。目前對適宜維生素D水平仍有爭議，其參考值可能有待進一步研究。今后需要更大樣本量的多中心研究，為此次研究結(jié)果的準(zhǔn)確性提供更為有利的依據(jù)。

綜上所述，血清25-(OH)-D3水平可能與毛細支氣管炎發(fā)病相關(guān)，但最佳的維生素D水平有待進一步研究。母親孕期及新生兒生后常規(guī)補充維生素D制劑，可能有助于預(yù)防毛細支氣管炎，從而降低日后哮喘的患病率。