通過三組分串聯反應構建硫醚化吲哚衍生物

蘇智揚 ，李博洋，劉正浩 ，占賽松 ，申紅梅 ，史亞男 ，趙 霞

（1.天津師范大學化學學院，天津300387；2.天津師范大學無機-有機雜化功能材料化學教育部重點實驗室，天津300387；3.天津師范大學天津市功能分子結構與性能重點實驗室，天津300387）

有機硫化合物是許多藥物分子或材料分子的重要片段或重要結構單元[1]，在有機硫化合物的合成反應中，碳-硫鍵的形成起到了非常關鍵的作用.因此，近年來對碳-硫鍵構建新方法的探索備受關注[2].以往碳-硫鍵的形成反應由過渡金屬催化，雖可避免惡劣的操作條件，如高沸點的有毒極性溶劑，但催化劑價格昂貴且對空氣敏感，再加上硫源的不穩定和揮發性，限制了此類反應的實際應用[3-4].作為非金屬催化劑，相比過渡金屬催化劑，碘具有廉價、對空氣不敏感等特點，因此已廣泛應用于碳-碳鍵、碳-氮鍵、碳-硫鍵的構建反應中.如相李奎[5]利用碘作催化劑，實現了多取代吲嗪和咪唑化合物的合成.Chen等[6]以碘為催化劑，利用二硫化物或二硒化物在吲哚骨架上構建了碳-硫鍵、碳-硒鍵.除了對催化劑的改良外，化學工作者也在不斷探索硫醚化試劑.近年來出現了一種新型環保的硫醚化試劑，即磺酰肼，該類化合物具有化學性質穩定、無異味等優點，被用于碳-硫鍵的形成反應.如Yang等[7]以苯磺酰肼類化合物為硫醚化試劑，以碘為催化劑，在吲哚骨架上構建了碳-硫鍵.磺酰氯作為為磺酰肼合成的前體，以其為硫醚化試劑構建碳-硫鍵的反應也得到了發展.如Wu等[8]于2011年首次利用苯磺酰氯類化合物作為硫醚化試劑，利用三苯基膦作催化還原劑，于130℃條件下成功地在吲哚嗪、吲哚上構建了碳-硫鍵；Chen等[9]以芳基磺酰氯為硫醚化試劑，利用釕配合物作催化劑，在光照條件下，實現了N-甲基吲哚上的碳-硫鍵構建反應.本課題組前期也以磺酰肼或磺酰氯作為硫醚化試劑，發展了多種碳-硫鍵的形成反應[10-13].

本研究利用三組分串聯反應，在碘的催化作用下，將對甲苯磺酰氯或其衍生物、水合肼與吲哚類化合物混合，發生一步反應，直接在吲哚類化合物上構建了碳-硫鍵.

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

儀器：核磁共振光譜（1H NMR）測試儀，德國Bruker公司，以四甲基硅烷（TMS）為內標.

試劑：乙腈、1，4-二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷，天津基準化學試劑有限公司.所有試劑均為分析純級.

1.2 實驗步驟及反應條件優化

對甲苯磺酰氯、水合肼與吲哚反應生成吲哚芳基硫醚的方程式如圖1所示.

圖1 對甲苯磺酰氯、水合肼與吲哚反應的方程式Fig.1 Chemical equation of p-toluene-sulfonyl chloride，hydrazine hydrate and indole

對甲苯磺酰氯、水合肼與吲哚反應的通用步驟：將吲哚和對甲苯磺酰氯加入到15 mL耐壓瓶中，然后依次加入一定量的溶劑、水合肼和碘單質，充分攪拌反應.反應一段時間后，用薄層色譜法檢測，當發現薄層色譜板上原料點紫外顯色變淡直至無明顯變化時，視為反應完畢，停止加熱.將體系降至室溫后轉移至10 mL圓底燒瓶，減壓蒸發旋干溶劑，得到待過柱分離物.用硅膠-柱色譜將產物分離出來，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯混合物（體積比為10∶1）.

反應體系中，吲哚固定為0.5 mmol，分別選用水、甲苯（toluene）、乙腈（MeCN）、乙醇（EtOH）、二甲基甲酰胺（DMF）、1，4-二氧六環（1，4-dioxane）、1，2-二氯乙烷（DCE）為溶劑.對溶劑及其用量、反應溫度、對甲苯磺酰氯和水合肼的用量、碘單質用量進行篩選，以吲哚芳基硫醚產率最高時的反應條件為最優.

1.3 實驗底物的擴展

分別選用連有不同取代基團的吲哚和連有不同取代基團的苯磺酰氯，在水合肼存在下，使用碘單質作為催化劑，在1.2中得到的最優反應條件下進行三組分串聯反應，得到多種硫醚化吲哚衍生物.反應通式如圖2所示.

圖2 底物擴展實驗的反應通式Fig.2 General reaction formula of substrate expansion experiments

2 結果與分析

2.1 對甲苯磺酰氯、水合肼與吲哚串聯反應條件的篩選

反應體系中，吲哚固定為0.5 mmol，對溶劑的種類和用量、反應溫度、對甲苯磺酰氯和水合肼的用量、碘單質用量進行篩選，不同反應條件的設置和吲哚芳基硫醚的產率如表1所示.由表1可以看出，三組分串聯反應的最優反應條件為：吲哚（0.5 mmol）、對甲苯磺酰氯（0.50 mmol）、水合肼（1.0mmol）、I2（0.050mmol）、溶劑1，4-二氧六環（0.5mL）、反應溫度 90℃.最終得到淡黃色的吲哚芳基硫醚固體產物81.7 mg，產率為68%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 8.36（s，1H），7.61（dd，J=7.9，1.1 Hz，1H），7.48（d，J=2.6 Hz，1H），7.43（d，J=8.0 Hz，1H），7.29～7.24（m，1H），7.15（td，J=7.5，7.0，1.0Hz，1H），7.06～7.00（m，2H），6.97（d，J=8.1 Hz，2H），2.24（s，3H）.

表1 三組分串聯反應的條件篩選Tab.1 Conditional screening of three components cascade reaction

2.2 碘單質催化的對甲苯磺酰氯、水合肼與吲哚串聯反應底物的適用性

在2.1中得到的最優條件下，選用連有不同取代基團的吲哚參與反應，得到12種化合物；選取連有不同取代基團的苯磺酰氯參與反應，得到2種化合物.吲哚芳基物硫醚（a）和 14種衍生物（b～o）的結構式如圖3所示，取代基和產率如表2所示.

圖3 吲哚芳基硫醚及衍生物的結構式Fig.3 Formulas of indole aryl thioether and its derivatives

表2 底物擴展實驗的產率Tab.2 Production of substrate extension experiments and production

從表2可以看出，連有供電子基團的吲哚參與反應可獲得中等收率，如2-甲基吲哚、5-甲基吲哚和7-甲基吲哚，產物分別為c、f、m；當吲哚上連有吸電子基團時，其參與的反應也可獲得中等至較高收率，如5-氯吲哚、5-溴吲哚、5-硝基吲哚、6-氯吲哚，對應產物分別為h、i、j、l.吲哚衍生物的選取除了根據基團的電子效應外，還可根據吲哚上不同的取代位點對取代基團進行選擇.從表2中可以看出，吲哚的1，2-二取代、5-取代、6-取代、7-取代衍生物參與的反應都可獲得中等至較高收率.存在空間位阻的2-甲基苯磺酰氯參與的反應也可獲得較高收率（70%）.

化合物a：淡黃色固體（81.7 mg，68%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.36（s，1H），7.61（dd，J=7.9，1.1 Hz，1H），7.48 （d，J=2.6 Hz，1H），7.43 （d，J=8.0 Hz，1H），7.29 ～ 7.22（m，1H），7.15（td，J=7.5，7.0，1.0 Hz，1H），7.06 ～ 7.00（m，2H），6.97（d，J=8.1 Hz，2H），2.24（s，3H）.

化合物b：黃色固體（68.1 mg，51%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.57 （d，J=7.8 Hz，1H），7.31（s，1H），7.20（t，J=7.6 Hz，1H），7.11（t，J=7.4 Hz，1H），6.93（s，4H），3.71（s，3H），2.49（s，3H），2.22（s，3H）.

化合物c：淡灰粉色固體（73.2 mg，58%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.21（s，1H），7.54（d，J=7.7 Hz，1H），7.34 （d，J=8.0Hz，1H），7.21～7.15 （m，1H），7.15 ～7.09（m，1H），6.96（s，4H），2.52（s，3H），2.24（s，3H）.

化合物d：褐色固體（121.2 mg，77%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.40（s，1H），7.71（d，J=7.4 Hz，1H），7.62（d，J=7.8 Hz，1H），7.44～ 7.30（m，5H），7.24～ 7.17（m，1H），7.14（t，J=7.4 Hz，1H），7.01 ～6.93（m，4H），2.21（s，3H）.

化合物e：淡黃色固體（54.9 mg，41%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.30（s，1H），7.18（d，J=2.0 Hz，1H），7.13 （d，J=8.0Hz，1H），7.10 （d，J=1.8Hz，1H），7.09（s，1H），6.99（s，1H），6.97（s，1H），6.95（s，1H），6.52（d，J=7.8 Hz，1H），3.71（s，3H），2.24（s，3H）.

化合物f：淡粉色固體（91.0 mg，72%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.28（s，1H），7.43（d，J=2.5 Hz，1H），7.41（s，1H），7.32（d，J=8.3 Hz，1H），7.08（d，J=8.0Hz，1H），7.00 （q，J=8.2Hz，4H），2.41 （s，3H），2.25（s，3H）.

化合物 g：黃色固體（83.3 mg，65%）.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 8.33（s，1H），7.48（s，1H），7.32（dd，J=8.7，3.8 Hz，1H），7.24（s，1H），7.03（s，1H），7.00（d，J=7.1 Hz，4H），2.25（s，3H）.

化合物h：土黃色固體（92.0 mg，67%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.36（s，1H），7.58（s，1H），7.45（s，1H），7.31（d，J=8.6 Hz，1H），7.19（d，J=8.6 Hz，1H），7.01（m，4H），2.25（s，3H）.

化合物i：土黃色固體（109.4 mg，69%）.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ8.37（s，1H），7.75（s，1H），7.44（s，1H），7.33（d，J=8.6 Hz，1H），7.27（d，J=8.6 Hz，1H），7.00（m，4H），2.25（s，3H）.

化合物j：橙黃色固體（105.9 mg，75%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.99（s，1H），8.56（s，1H），8.15（d，J=8.9 Hz，1H），7.64（s，1H），7.48（d，J=9.0 Hz，1H），7.07～6.98（m，4H），2.26（s，3H）.

化合物k：淡黃色固體（80.6 mg，63%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.30（s，1H），7.49（dd，J=8.6，5.4Hz，1H），7.41（d，J=2.1Hz，1H），7.08（d，J=9.3 Hz，1H），7.00 （q，J=8.2Hz，4H），6.90 （t，J=9.1Hz，1H），2.25（s，3H）.

化合物l：淡黃色固體（117.3 mg，86%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.32（s，1H），7.49（d，J=8.5 Hz，1H），7.46～ 7.43（m，1H），7.40（s，1H），7.11（d，J=8.4 Hz，1H），7.02～ 6.97（m，4H），2.25（s，3H）.

化合物m：黃色固體（73.2 mg，58%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.30（s，1H），7.48（d，J=2.7 Hz，1H），7.47～ 7.43（m，1H），7.05（dd，J=17.4，7.6 Hz，4H），6.96（d，J=8.1 Hz，2H），2.53（s，3H），2.24（s，3H）.

化合物n：淡粉色固體（83.6 mg，70%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.42（s，1H），7.58（d，J=7.9 Hz，1H），7.48（d，J=2.6 Hz，1H），7.45（d，J=8.2 Hz，1H），7.28 （d，J=7.3 Hz，1H），7.17 （d，J=7.3 Hz，1H），7.15～ 7.11（m，1H），7.00～ 6.94（m，1H），6.89（t，J=7.5 Hz，1H），6.71（d，J=7.8 Hz，1H），2.49（s，3H）.

化合物o：淡黃色固體（94.3 mg，73%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.45（s，1H），7.59（d，J=7.9 Hz，1H），7.50 （d，J=2.6 Hz，1H），7.46 （d，J=8.2 Hz，1H），7.31～7.26（m，1H），7.21～7.16（m，1H），7.08（d，J=7.8 Hz，1H），7.05（d，J=1.8 Hz，1H），7.01（dt，J=7.7，1.5 Hz，1H），6.97（dt，J=7.6，1.5 Hz，1H）.

所有化合物的核磁氫譜數據與文獻[14-19]的數據相吻合，其中，2-甲基吲哚硫醚化衍生物（c）、2-苯基吲哚硫醚化衍生物（d）、5-甲基吲哚硫醚化衍生物（f）、5-溴吲哚硫醚化衍生物（i）和6-氯吲哚硫醚化衍生物（l）的收率遠遠大于其他研究中相同產物的收率[15，17-20].即使是連有強吸電子基團的5-硝基吲哚，采用該方法進行硫醚化，獲得的5-硝基吲哚硫醚化衍生物（j）的收率也比其他一些用硫醚化方法獲得的5-硝基吲哚硫醚化產物的收率要高得多[8，21].

3 結論

本研究利用芳基磺酰氯和水合肼原位生成磺酰肼，在碘的催化下磺酰肼分解并與吲哚類化合物構建了碳-硫鍵.最優反應條件為：吲哚（0.5 mmol）、對甲苯磺酰氯（0.50 mmol）、水合肼（1.0 mmol）、I2（0.050 mmol）、溶劑 1，4-二氧六環（0.5 mL）、反應溫度 90 ℃.在此條件下，選取連有不同取代基團的吲哚類化合物進行硫醚化反應，得到了吲哚芳基硫醚及14種硫醚化吲哚衍生物，產率最高可達86%.該反應底物適用性良好，反應條件溫和，所用催化劑為非金屬催化劑.此外，采用三組分串聯法對吲哚類化合物進行碳-硫鍵構建，同采用兩步法合成硫醚化吲哚相比，合成步驟縮短，反應效率及反應原子的利用率提高.用該合成方法獲得的硫醚化吲哚衍生物也可以得到較高收率.

[1]KONDO T，MITSUDO T A.Metal-catalyzed carbon-sulfur bond formation[J].Chem Rev，2000，100（8）：3205-3220.

[2]ZHANGXY，ZENG W L，YANG Y，et al.Copper-catalyzed double C-S bonds formation via different paths：Synthesis of benzothiazoles from N-benzyl-2-iodoaniline and potassium sulfide[J].Org Lett，2014，16（3）：876-879.

[3]FERNáNDEZ-RODRíGUEZ M A，HARTWIG J F.One-pot synthesis of unsymmetrical diaryl thioethers by palladium-catalyzed coupling of two aryl bromides and a thiol surrogate[J].Chem Eur J，2010，16（8）：2355-2359.

[4]ZHANG S H，QIAN P C，ZHANG M L，et al.Copper-catalyzed thiolation of the di-or trimethoxybenzene arene C-H bond with disulfides[J].J Org Chem，2010，75（19）：6732-6735.

[5]相李奎.碘催化多取代吲嗪和咪唑合成方法的研究[D].蘭州：蘭州大學，2016 XIANG L K.I2-Catalyzed Synthesis of Substituted Indolizines and Imidazoles[D].Lanzhou：Lanzhou University，2016（in Chinese）.

[6]CHEN S Q，WANG Q M，XU P C，et al.Iodine-promoted selective 3-selanylation and 3-sulfenylation of indoles with dichalcogenides under mild conditions[J].Phosphorus&Sulfur&the Related Elements，2016，191（1）：100-103.

[7]YANG F L，TIAN S K.Iodine-catalyzed regioselective sulfenylation of indoleswithsulfonylhydrazides[J].AngewChemIntEd，2013，52（18）：4929-4932.

[8]WU Q，ZhAO D B，QIN X R，et al.Synthesis of di（hetero）aryl sulfides by directly using arylsulfonyl chlorides as a sulfur source[J].Chem Commun，2011，47（32）：9188-9190.

[9]CHEN M，HUANG Z T，ZHENG Q Y.Visible light-induced 3-sulfenylation of N-methylindoles with arylsulfonyl chlorides[J].Chem Commun，2012，48（95）：11686-11688.

[10]ZHAO X，ZHANG L P，LI T J，et al.p-Toluenesulphonic acid-promoted，I2-catalysed sulphenylation of pyrazolones with aryl sulphonyl hydrazides[J].Chem Commun，2014，50（86）：13121-13123.

[11]ZHAO X，ZHANG L P，LU X Y，et al.Synthesis of 2-aryl and 3-aryl benzo[b]furan thioethers using aryl sulfonyl hydrazides as sulfenylation reagents[J].J Org Chem，2015，80（5）：2918-2924.

[12]ZHAO X，LI T J，ZHANG L P，et al.Iodine-catalyzed thiolation of electron-richaromaticsusingsulfonylhydrazidesassulfenylationreagents[J].Org Biomol Chem，2016，14（3）：1131-1137.

[13]ZHAO X，LU X Y，WEI A Q，et al.Potassium iodide promoted thiolation of pyrazolones and benzofurans using aryl sulfonyl chlorides as sulfenylationreagents[J].TetrahedronLett，2016，57（48）：5330-5333.

[14]WU Z M，LI Y C，DING W Z，et al.Copper-catalyzed regioselective sulfenylationofindoleswith arylsulfonyl chlorides[J].Asian J Org Chem，2016，5（5）：625-628.

[15]RAO H H，WANG P，WANG J C，et al.K2S2O8/Arenesulfinate：An unprecedented thiolating system enabling selective sulfenylation of indoles under metal-free conditions[J].RSC Adv，2014，4（90）：49165-49169.

[16]RAHAMAN R，DEVI N，BHAGAWATI J R，et al.Microwave-assisted regioselectivesulfenylationofindolesundersolvent-andmetal-freeconditions[J].RSC Adv，2016，6（23）：18929-18935.

[17]LI X W，XU Y L，WU W Q，et al.Copper-catalyzed aerobic oxidative N-S bond functionalization for C-S bond formation：Regio-and stereoselective synthesis of sulfones and thioethers[J].Chem Eur J，2014，20（26）：7911-7915.

[18]WANG F X，ZHOU S D，WANG C M，et al.N-hydroxy sulfonamides as new sulfenylating agents for the functionalization of aromatic compounds[J].Org Biomol Chem，2017，15（25）：5284-5288.

[19]LIU X X，CUI H H，YANG D S，et al.Iodine-catalyzed direct thiolation of indoles with thiols leading to 3-thioindoles using air as the oxidant[J].Catalysis Lett，2016，146（9）：1743-1748.

[20]GUO T，WEI X N.Ammonium iodide-mediated sulfenylation of 4-hydroxycoumarins or 4-hydroxyquinolinones with a sulfonyl chloride as a sulfur source[J].Synlett，2017，28（18）：2499-2504.

[21]NOOKARAJU U，BEGARI E，YETRA R R，et al.CeCl3·7H2O-NaI promoted regioselective sulfenylation of indoles with sulfonylhydrazides[J].Chemistry Select，2016 ，1（1）：81-85.