扶正肝復丸聯合恩替卡韋治療肝脾濕熱證慢性乙型肝炎臨床研究*

肖保國

河南省駐馬店市第二中醫院 (駐馬店463000)

慢性乙型肝炎是由于乙型肝炎病毒長期感染所導致的肝功能損傷。據統計，我國約有9000萬慢性乙肝病毒感染者和2800萬乙肝患者[1]。慢性乙型肝炎患者如不及時治療，會進一步進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，在我國每年由慢性乙肝導致的新發肝硬化患者約為90萬，肝癌患者約為30萬[2]。目前，對于慢性乙型肝炎的治療主要以口服抗病毒藥為主，包括核苷酸類藥物和干擾素等。由于干擾素治療的費用較高和不良反應較多，絕大多數的乙肝患者選擇使用核苷酸類似物進行治療，如拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等[3]。由于乙肝的抗病毒治療需要長期甚至終生服用藥物，對患者的心理、生理和生活都造成一定的影響，因此服藥依從性差、患者自行停藥，進而發生不規范停藥后乙肝復發的情況，是目前慢性乙肝治療中面臨的棘手問題。中醫學強調整體觀念，重視局部與整體的統一協調，主張辨證施治，近年在慢性乙型病毒性肝炎的治療上具有明顯優勢，本研究采用扶正肝復丸聯合恩替卡韋治療肝脾濕熱證乙型病毒性肝炎，臨床療效顯著。現報道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年5月至2016年5月我院收治符合《中藥新藥治療病毒性肝炎臨床研究指導原則》[4]肝脾濕熱證慢性乙型肝炎患者79例，肝脾濕熱證慢性乙肝主證：脘悶、黃疸、疲乏倦怠、苔黃膩，次證：肋痛、口苦、腹脹脈滑數。符合主癥任意兩項或具備主癥滿足次癥兩項者。按照數字隨機法將患者隨機分為對照組(42例)與觀察組(37例)。其中對照組男29例，女13例，平均年齡(47.41±9.46)歲，病程(4.42±2.12)年；對照組男23例，女14例，平均年齡(48.92±11.46)歲，病程(4.31±2.62)年。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料差異沒有統計學意義(P>0.05)。所有患者均知情同意并簽署同意書，本研究在我院倫理委員會報備并通過審查。

納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的診斷標準[5]；②病毒載量(HBV-DNA)大于104拷貝/ml；③符合中醫辨證標準。

排除標準：①合并有其他可導致肝臟損傷的病毒感染；②合并有其他原因(如藥物性、酒精性、自身免疫性等)導致的肝炎；③合并有其他系統嚴重病變或惡性腫瘤；④妊娠或哺乳期婦女；⑤患有精神疾病或無法妥善溝通、遵從醫囑。

2 治療方法 對照組患者給予恩替卡韋分散片(國藥準字H20100019)0.5mg/d口服抗病毒治療。觀察組在對照組的基礎上給予我院生產的扶正肝復丸(豫藥制字z20121500(駐))口服，6g/次，3次/d。扶正肝復丸方劑組成：太子參、茵陳蒿、黃芪、白花蛇舌草、板蘭根、敗醬草、貫眾、土茯苓、柴胡、茯苓、丹參、紫草、淫陽藿、苦參、仙茅等。

3 肝功能檢測 比較兩組患者在治療的第4周、第8周和第16周時肝功能、乙肝五項和HBV-DNA病毒載量的情況。所有患者隨訪至少4個月，評估其用藥后相關不良反應的發生情況。

采集患者空腹靜脈血10 ml，置于EDTA抗凝管內，使用全自動生化分析儀和配套試劑，進行檢測分析。乙型肝炎病毒五項檢測:使用全自動免疫分析儀及相關試劑盒(安圖生物)，采用化學發光法進行檢測。HBV-DNA測定:使用ABI 7500熒光定量PCR儀(和乙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑盒(鑫諾美迪，北京)檢測，采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應法進行檢測，所有操作嚴格按照相關說明進行。以HBV-DNA>1.0×103copies/ml為診斷陽性。

4 療效標準 根據自制《中醫癥候療效判定計分標準》對患者治療前后癥狀和體征進行評價，中醫癥候療效指數(N)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。臨床治愈：患者癥狀體征基本或完全消失，N≥95%；顯效：患者癥狀體征明顯改善，N≥70%；有效：患者癥狀體征有所好轉，N≥30%；無效：患者癥狀體征改善不明顯或病情進展，N<30%。

結 果

1 兩組治療前后中醫癥候積分及療效 兩組患者治療16周后，觀察組患者臨床治愈18例、顯效11例、有效6例，無效2例，總有效率為(35/37)94.6%；對照組患者臨床治愈8例，顯效10例，有效12例，無效17例，總有效率為(30/42)71.4%。治療前兩組患者中醫癥候積分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組中醫癥候積分均明顯下降(P<0.05)，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后中醫癥候積分比較(分)

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05

2 兩組患者治療后肝功能恢復情況比較 兩組患者入院時肝功能都有一定的損傷，對照組經過治療后第4周、8周、16周肝功能指標下降到正常范圍內達到5(11.9)例、17(40.5%)例和29(69%)例。而觀察組患者在治療第4周、8周、16周后肝功能指標下降到正常范圍內分別達到16(43.2%)例、29(78.45%)例和33(89.2%)例。經比較對照組第4周、第8周和第16周的肝功能恢復比率都明顯低于觀察組差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后肝功能恢復率比較 [例(%)]

注：與對照組比較，▲P<0.05

3 兩組患者治療后HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清學轉換率及HBsAg滴度比較 兩組患者在治療16周后，對照組患者的HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清學轉換率及HBsAg滴度下降50%的患者分別低于觀察組，經比較兩組差異具有統計學意義(P<0.05)， 見表3。

表3 兩組HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清學轉換率及HBsAg滴度比較[例(%)]

注：與對照組比較，▲P<0.05

4 兩組患者不良反應發生情況及耐藥性的比較 對照組患者中有4例(9.5%)患者出現了頭暈、嘔吐、乏力等不良藥物反應；觀察組中無類似反應出現；兩組之間差異無統計學意義(P>0.05)。另外在第16周時對所有患者進行耐藥性檢測，均未檢測到耐藥基因的表達。

討 論

慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測為陽性，病程超過半年或發病日期不詳但臨床出現慢性肝炎表現的患者。臨床上主要表現為乏力、惡心、腹脹、肝區疼痛等，且一般伴有肝功能的異常。據估計，全世界約有2.4億人慢性感染乙型肝炎，且每年有超過68萬人死于乙型肝炎并發癥，包括肝硬化和肝癌[6-7]。目前，對于慢性乙肝的治療，主要以口服抗病毒藥(主要有拉米夫定、替諾福韋等)為主的藥物治療，可以延緩肝硬化的進程、降低肝癌的病發率，提高長期存活率和生活質量。但大多數情況，這些藥物都只能有效抑制HBV病毒的復制，無法完全治愈乙型肝炎的感染，因此患者必須長期甚至終生無藥。恩替卡韋是一種核苷類逆轉錄酶抑制劑，其可以有效抑制HBV的復制和數量，其適用于病毒復制活躍、血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的患者，其具有強效、多基因屏障、低耐藥等的特點[8-9]。

研究表明[10-11]，慢性乙型病毒性肝炎主要病變表現為濕熱特征，且濕熱活動與患者血清谷丙轉氨酶升高正相關。慢性乙型病毒性肝炎中醫辨證分型較為復雜，患者證型主要集中在肝郁脾虛和肝膽濕熱兩者[12]，本研究根據患者臨床癥狀體征納入37例肝脾濕熱型患者進行治療，結果顯示采用扶正肝復丸聯合恩替卡韋治療16周后患者的臨床癥狀體征明顯改善，治療后肝功能恢復情況以及HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清學轉換率及HBsAg滴度指數明顯低于對照組，表明扶正肝復丸輔助治療慢性乙型肝炎能夠有效改善患者的癥狀和體征、幫助患者肝功能的恢復、增加乙肝病毒標志物的陰轉率。扶正肝復丸方中太子參，黃芪扶正祛邪補虛；白花蛇舌草、板蘭根、貫眾、敗醬草、土茯苓、紫草、苦參清熱解毒；柴胡、茵陳蒿疏肝利濕；丹參、茜草、牡丹皮活血化瘀，通絡調肝；淫陽藿、仙茅補腎，全方配伍組合起到了扶正祛邪，標本兼治，平衡陰陽的作用。在本次實驗過程中用藥安全，無不良反應出現。

綜上所述，扶正肝復丸對于肝脾濕熱型慢性乙型病毒性肝炎輔助治療臨床療效顯著，能有效改善患者的臨床癥狀、抑制病情進展、清除乙肝病毒、改善患者肝功能、提高患者生活質量。

[1] 成 軍. 慢性乙型肝炎治療的過去、現在和未來[J]. 中華試驗和臨床感染病雜志：電子版，2015，9(1)：1-3.

[2] 嚴麗波，唐 紅. 慢性乙型肝炎診治進展和展望[J]. 實用醫院臨床雜志[J]. 2016，13(2)：5-9.

[3] 程 琦，施光峰. 慢性乙型肝炎治療進展及新策略[J]. 傳染病信息，2016，29(2)：109-112.

[4] 龔楓評,韓 旭,龔俞睿,王景華. 慢性乙肝病因病機治法探要[J]. 陜西中醫,2016,37(10):1392-1393.

[5] 中華醫學會肝病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J]. 中國病毒病雜志，2015，31(6)：1941-1960.

[6] Papatheodoridis G，Vlachogiannakos I，Cholongitas E，etal. Discontinuation of oral antivirals in chronic hepatitis B: A systematic review[J]. Hepatology，2016，63(5)：1481-1492.

[7] 張 謹,車改云,秦延軍. 新核苷(酸)類似物對乙肝患者肝硬化失代償期的影響分析[J]. 陜西醫學雜志,2016,45(8):1007-1008.

[8] 丁 然. 慢性乙型病毒性肝炎的中醫病位研究[D].中國中醫科學院,2013.

[9] 鄔振國,周高東,陳永永,等.復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究[J].藥物評價研究,2017,40(3):351-355.

[10] 孫元培,郭曉霞.基于中醫傳承輔助平臺挖掘姜良鐸教授治療慢性乙型肝炎方藥規律[J].中國實驗方劑學雜志,2017,23(6):210-217.

[11] 劉 芬,張大坤,蘇 峰.復方黃櫨口服液治療慢性乙型肝炎濕熱蘊結證的隨機對照研究[J].中國實驗方劑學雜志,2017,23(3):175-180.

[12] 葉永安,田德祿,蔣 健,等.1003例慢性乙型肝炎(ALT≥2×ULN)患者中醫常見癥狀及證候分布特點研究[J].世界中醫藥,2015,10(9):1293-1298,1304.