以西紅花為主藥配伍的油劑治療嚴重糖尿病足潰瘍臨床研究*

龔海峰，李 強，郝 治，劉宏偉，張玉波，趙偉寶，徐志光， 孫偉光，邵占強△

1.北京市第一中西醫結合醫院(北京 100026),2.安徽省宿州市第一人民醫院(宿州 234000)

糖尿病足是2型糖尿病患者最重要的慢性并發癥之一，其病理機制是糖尿病患者足部神經病變導致下肢保護功能減退，引起大血管和微血管病變，從而形成動脈灌注不足、微循環障礙，最終導致足部潰瘍和壞疽的出現。目前，我國的2型糖尿病數量已將近1億人，是全世界糖尿病患者人數最多的國家，大約有15%的糖尿病患者會發生糖尿病足，一旦發病，其下肢截肢風險要較正常人高出40倍。糖尿病足已成為糖尿病患者的主要致殘因素，給患者家庭和公共醫療衛生事業造成了沉重的負擔。足潰瘍是糖尿病足的主要臨床癥狀，糖尿病足導致的足潰瘍占所有非外傷性足潰瘍的45%～60%，如果足潰瘍未能得到足夠的重視和有效的處理，病情將迅速進展至截肢。臨床上針對糖尿病足潰瘍的傳統西醫治療方法主要包括降血糖、清創、消炎等治療措施，多數糖尿病足潰瘍能夠通過積極治療獲得一定的臨床收益，但仍有15%～20%的患者單純依靠傳統的西醫治療手段不能有效減少潰瘍面。近年來高壓氧、血管介入治療、干細胞移植等新型西醫治療方法不斷在臨床上得到嘗試性應用，與此同時，通過從病因病機、辨證施治等中醫理論方面研究糖尿病足的治療，綜合性地應用中西醫結合方式以達到改善足部動脈血液供應、有效控制感染和維持較好的血糖水平已成為臨床醫生在糖尿病足潰瘍治療中的共識。中西醫結合治療在治療糖尿病足潰瘍臨床治療中發揮了較大的優勢，使糖尿病足潰瘍在減少截肢率方面獲得了臨床收益。糖尿病足潰瘍屬中醫學“脫疽”等范疇，發生以脾腎虧虛為本，寒濕外傷為標，而氣血凝滯、經脈阻塞為其主要病機，具有“本虛標實、毒浸、迅速、腐肉難去、新肌難生”的特點[1]，臨床癥狀以足部潰瘍合并感染多見，《黃帝內經·靈樞》[2]癰疽篇：“發于足趾，名曰脫疽，其狀赤黑，死不治；不赤黑，不死。不衰，急斬之，不則死矣”。故本病以去除壞死組織為首要治療方式，包括：外科手術清創、自溶性清創、酶學清創、生物清創、機械清創等[3]。患不同程度的組織缺損、活性組織損傷、創面暴露[4]。因此，清創方法雖然是糖尿病足治療必要手段，但創面暴露后，其愈合速度僅靠傳統的換藥方法常難達到臨床預期效果，嚴重糖尿者實際情況不同，清創方法的實施也存在一定差異，但無論哪一類清創方法，清創后均存在病足潰瘍創面的愈合仍是現代醫學面臨的一個棘手的問題。生肌類中藥的使用對糖尿病足潰瘍愈合有關鍵作用，基于上述觀點，本研究選取嚴重糖尿病足潰瘍患者，以中醫“君臣佐使”理論為指導、用西紅花為主藥配伍的油劑外敷治療，以明確其療效，發掘更好的治療藥物。

資料與方法

1 一般資料 在本院2015年1月至2017年2月收治的患者中，選取80例糖尿病足患者，隨機分為研究組和對照組各40例。研究組男22例，女18例；年齡52～77歲，平均年齡(65.2±6.6)歲；病程6～14年，平均病程(9.1±1.2)年。對照組男24例，女16例；年齡55～79歲，平均年齡(67.2±6.7)歲；病程5～13年，平均病程(8.9±1.4)年。研究對象性別、年齡、病程等進行統計學比較，差異無統計學意義(P>0.05)，可分組對比。

納入標準：①年齡52～80歲，自愿參與本次研究，均簽署《知情同意書》。②符合國際糖尿病足Wagner 分級3～5級標準及《中國糖尿病足診治指南》[5]的診斷標準。③存在足部皮膚潰瘍、軟組織膿腫、骨組織病變、局限性壞疽、感覺減退、足部疼痛等臨床癥狀體征。④患者均無意識障礙或精神疾病，可與他人正常交流溝通。

排除標準：①下肢動脈主干重度或完全閉塞患者。②為糖尿病酮癥酸中毒期，或存在嚴重的肝腎功能損害、心腦血管疾病、造血系統疾病等不能完成本次研究實驗，或難以對治療的有效性和安全性作出評價者。③近期參與過其他類臨床研究實驗者。④足部外傷較重者。

2 治療方法 所有患者均糖尿病飲食；控糖降壓、調脂抗凝、促進微循環改善及神經營養支持；依據分泌物的培養、藥物敏感試驗，指導抗菌素的使用；根據潰瘍狀況適宜清創治療①對照組：創面給予磺胺嘧啶銀脂質水膠敷料(Urgotul.SSD,法國優格公司生產)外敷，定期換藥，觀察8周。②研究組：創面以西紅花為主藥配伍的油劑治療。配方：西紅花、全墨魚干、菜籽油、核桃仁(榨油)按比例榨制調和外敷創面，定期換藥，連用8周。

3 檢查項目 兩組患者均常規檢測體重指數、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肝腎功能等；行細菌培養+藥敏實驗、患肢血管彩色多普勒超聲及足正斜位X線等檢查，必要時進行動脈血管造影檢查，以明確動脈病變程度。兩組患者按設計要求治療兩周后取創面分泌物送實驗室，以相應試劑盒定量檢測創面滲出液的溶菌酶含量、羥脯氨酸含量。溶菌酶試劑盒(北京中西遠大科技有限公司，型號m305635)、羥脯氨酸試劑盒(上海撫生實業有限公司，型號96T/48T)。

4 評價指標 ①創面一般情況評價：主要包括PUSH計分及創面愈合時間。糖尿病足創面與壓瘡創面狀況近似，所以本實驗參照壓瘡愈合評價量表 (Pressure Ulcer Scale for Healing,PUSH) 計分，此表于1997 年由美國國家壓瘡專家組(NPUAP)設計，主要評價指標包括創面面積、滲出物計量及組織類型分類等，3項計分的總和最低為0分，最高為17分，計分越高表明創面病損越嚴重；創面愈合時間即創面完全愈合所需時間，以此來評定創口愈合速度。②治療兩周后的實驗室指標測定：測定創面分泌物溶菌酶、羥脯氨酸含量。③臨床療效：以創面愈合率進行創面療效評定。創面愈合率=[(原始創面面積-未愈合創面面積)/原始創面面積]×100%，痊愈：創面表皮完全覆蓋，癥狀消失，瘢痕干燥堅硬，繼續觀察1周無潰爛復發；顯效：創面愈合率>75%，肉芽組織新鮮，癥狀明顯緩解；有效：創面愈合率25%～75%，肉芽組織較新鮮，癥狀改善；無效：創面愈合率<25%，肉芽組織生長少。④不良反應：結合用藥反應、肝腎功能等相關檢查，分析患者用藥后是否出現過敏反應或其他副作用。

結 果

1 創面一般情況 治療前，兩組PUSH計分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組PUSH計分明顯小于對照組，差異具有統計學意義(t=6.435，P<0.05)；研究組創面愈合時間明顯低于對照組，差異具有統計學意義(t=5.573，P<0.05)。見表1。

表1 兩組創面一般情況比較

2 實驗室指標 研究組治療后的創面羥脯氨酸明顯高于對照組，差異有統計學意義(t=5.444，P<0.05)；兩組治療后創面溶菌酶、PH值比較，差異均無統計學意義(t=1.798，t=1.785，P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療后的實驗室指標對比

3 臨床療效 以創面愈合率進行療效評定，研究組總有效率顯著大于對照組總有效率，差異具有統計學意義(χ2=4.571，P<0.05),見表3。

表3 兩組臨床療效對比[例(%)]

4 不良反應 兩組均未出現皮疹、蕁麻疹、紅斑、藥物熱、支氣管哮喘、血管神經性水腫、過敏性休克等不良反應，也未出現肝腎功能的損害；治療組傷口瘢痕平整，無攣縮現象的發生。

討 論

糖尿病足潰瘍創面，特別是對于糖尿病足Wagner 分級3～5級者而言，均系難治性創面，中醫外治針對此類創面有其獨特治療作用，主要以祛腐生肌為主。經多組臨床實驗證實，本研究以西紅花為主藥配伍的油劑外敷，對嚴重糖尿病足潰瘍的愈合具有明顯的促進作用。

磺胺嘧啶銀脂質水膠敷料是一種非閉合性的敷料，具有廣譜抑菌、促進傷口愈合作用，常被用來治療難治性、感染性傷口創面。溶菌酶是體內重要的非特異體液免疫因子，在人體內，它存在于嗜中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞內; 也存在于皮膚黏膜分泌物中，成為體表防御因素之一，具有抗免疫、抗炎等作用[6-7]。其含量多少表明創面清潔程度，兩組創面溶菌酶含量無統計學意義，說明本中藥與磺胺嘧啶銀有類似抑菌作用，清潔的創面環境更有利于創口愈合。羥脯氨酸是脯氨酸經過羥基化酶催化之后的產物，是膠原蛋白中特有的一種氨基酸，可以用于分析組織或樣品中膠原蛋白的含量及監測膠原蛋白的代謝情況，因此羥脯氨酸是肉芽組織再生的標志物之一[8]，創面羥脯氨酸含量的增加提示成纖維細胞增殖加速，膠原纖維合成增多，創面愈合加速[9]。研究組創面羥脯氨酸的含量明顯大于對照組，表明本中藥具有促進創面愈合的作用。本研究組觀察到較大創面愈合基本不需植皮，創面愈合后也沒有明顯的瘢痕攣縮現象，提示本中藥可能具有促進上皮細胞及組織新生的能力，這有待于通過相應組織學研究加以驗證。

本研究所用西紅花為君藥，其味甘性平，用之活血化瘀、散郁開結、生肌止痛，且涼血解毒，現代醫學研究也表明，西紅花能夠在常壓缺氧的條件下，增強細胞內的氧代謝功能，增強機體細胞免疫和體液免疫，改善毛細血管循環狀態，促進炎癥損傷修復[10]；全墨魚干為臣藥，有止血、收斂、制酸愈潰的功效。菜籽油為佐藥，輔助君臣二藥顯功并加強祛濕消腫效果，行滯血、破冷氣，既能入血分，有涼血排毒的作用，又能入肺經，有促進皮膚生長的作用；核桃油為使藥，引促諸藥迅達病灶，其主要含有酚酸、黃酮等成分，兼具抗氧化、抗炎、抗病毒和免疫調節作用[11-12]。本制劑以菜籽油、核桃油調制，制備較為簡單，使用方便，其油性紗條填入創口或竇道內，抗炎抑菌，也因其非閉合性，兼具良好的滲液引流效果及透氣性，同時其與傷口滲出液接觸后即形成水凝膠，為傷口提供了良好的濕性愈合環境，既能緩解創面疼痛，又能達到引流膿液、拔毒祛腐，生肌斂瘡的功效，促進創面愈合。創面愈合的過程是由多種環節參與調控的復雜過程，主要包括各種生長因子的合成及分泌、細胞的凋亡、增殖及調控、膠原的代謝等反應過程。西藥的治療只能單純的針對某個環節進行干預，不能達到同時多環節的有效調節，與西藥治療相比，復方中草藥的治療能更好的從多靶點、多環節發揮作用。本組方諸藥共用，起到清熱解毒、消腫止痛、排膿祛腐、生肌收口的功效，改善了創面組織修復的內環境，多環節并重，促進了潰瘍創面的快速愈合。比較兩組人群不良反應，觀察期間無任何毒副作用的發生，其安全性值得肯定。

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