通絡開痹片輔助治療類風濕關節炎療效及對患者ACPA、CRT、MyD88蛋白表達水平的影響*

陳永輝，丁利偉，王 迪

河南省許昌市中心醫院骨外科(許昌 461000)

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)屬于自身免疫性疾病，臨床表現為侵蝕性、對稱性小關節為主的炎癥。臨床以指關節、掌關節、腕、肘和足趾關節受累為主，隨著病程的發展還可累及頸椎、顳頜關節、胸鎖和肩鎖關節等。中、晚期RA患者常表現為關節強直和掌指關節半脫位。RA患者還可出現皮下結節、心、肺和神經系統功能障礙。我國RA患病率在0.2%～0.4%之間[1]。RA患者發展到晚期喪失勞動力，患者生活質量低下，給患者及家庭帶來沉重的負擔。目前RA尚無根治方案。臨床常規治療RA的方式是藥物控制炎癥反應、緩解關節癥狀為主，但長期服用非甾抗炎藥物、抗風濕藥物會對消化系統如胃腸道、肝及泌尿系統的腎臟功能產生不利影響，不能久用。對于嚴重變形、累及心肺等系統者可實施手術治療[2-3]。治療RA的主要藥物種類。類風濕關節炎屬中醫“痹癥”、“尪痹”范疇，機體因受到風、寒、濕、熱起病，根據臨床證候可分為寒濕阻絡、濕熱痹阻、寒熱錯雜、肝腎兩虛、瘀血痹阻等證尪型[4]。其中寒熱錯雜、瘀血痹阻為臨床RA最為常見的證候類型。中醫藥在治療RA方面有悠久歷史。通絡除痹是中醫治療RA的基本原則[5]。中醫藥雖然能達到標本兼治的效果，但起效慢，西藥是針對性的調節異常指標，具有對癥、起效快的特點。本研究采用治療痹癥中藥通絡開痹片輔助西藥治療RA，以期達到標本兼治的效果，療效較好，現將結果報道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年1月至2017年1月收治的246例符合納入條件的類風濕關節炎患者。納入條件：①符合RA中西醫診斷標準；②年齡18-65歲；③入組前1個月未采用藥物治療；④無其它自身免疫性疾病；⑤無多種藥物過敏史，對非甾抗炎藥物、抗風濕病藥物無過敏；⑥符合RA藥物治療指征；⑦中醫辨證為：寒熱錯雜、瘀血阻絡者；⑧患者及家屬了解參加此次研究利弊，并愿意配合研究各項取樣檢測工作，簽署知情同意書。排除標準：①嚴重心血管系統、泌尿系統、血液系統、神經系統疾病者；②妊娠期、哺乳期女性；③RA急性發作或符合手術治療的重癥RA患者；④有認知功能障礙或者精神系統疾病，無法理解配合用藥方案者。隨機分為對照組和觀察組，每組123例。對照組中男58例，女85例；年齡31～65歲，平均(43.47±6.43)歲；RA病程1～8年，平均(4.43±0.57)年；中醫辨證分型：寒熱錯雜74例、瘀血痹阻49例。X線RA分期構成：Ⅰ期23例，Ⅱ期59例，Ⅲ期41例。觀察組中男56例，女87例；年齡28～65歲，平均(43.41±6.45)歲；RA病程1～7年，平均(4.40±0.54)年；中醫辨證分型：寒熱錯雜72例、瘀血痹阻51例。X線RA分期構成：Ⅰ期21例，Ⅱ期60例，Ⅲ期42例。兩組患者性別、年齡、病程、中醫辨證分型構成、X線RA分期構成比較差異無統計學意義(均P>0.05)，可參與對照研究。

診斷標準：符合中華醫學會2010年制定的《類風濕關節炎診斷及治療指南》中對RA的診斷：①晨僵；②關節炎癥區域≥3個；③手關節炎；④對稱性關節炎；⑤類風濕結節；⑥RF陽性；⑦影像學改變。首次診斷符合上述條中的至少4條并排除其他關節炎癥，6周后仍然符合4條及以上者，則確診為RA。

2 治療方法 兩組患者均采用常規西藥治療。所有患者入組治療后，每月檢測一次血常規、肝腎功能，每周電話了解患者藥物不良反應情況。

2.1 對照組治療方案：選擇抗炎、止痛、退熱的非甾抗炎藥物美洛昔康片(國藥準字H20020217，規格：7.5 mg/片，用法及劑量：口服， 2片/次， 1次/d，根據治療后反應，劑量可減至1片/次， 1次/d)、改善病情藥物柳氮磺吡啶腸溶片(國藥準字H31020557，規格：0.25 g/片，用法劑量：從小劑量逐漸加量，可從每次口服250-500 mg開始，每日3次，之后漸增至750 mg，3次/d。如療效不明顯可增至每日3 g)聯合治療。連續治療60 d，主治醫生根據患者病情嚴重程度、耐受性、臨床癥狀改善情況、藥物不良反應情況等調整用藥劑量及藥物品種。

2.2 觀察組治療方案：在對照組治療基礎上加用通絡開痹片(國藥準字Z19990061，藥物成分：馬錢子粉、川牛膝、當歸、全蝎、紅花、木瓜、荊芥、防風。規格：薄膜衣片:0.31g/片)治療，用法及劑量：晚飯后服。3片/次， 1次/d；連續治療60 d。

3 觀察指標 對兩組患者臨床療效進行評估并比較，比較兩組患者治療前、后臨床癥狀中醫評分、ACPA、CRT、MyD88蛋白表達變化。

3.1 臨床療效判斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中對RA療效判定標準，顯效：主要癥狀、體征整體改善率≥75%,血沉及C反應蛋白正常或明顯改善或接近正常；進步：主要癥狀、體征整體改善率≥50%,血沉及C反應蛋白有改善。有效：主要癥狀、體征整體改善率≥30%,血沉及C反應蛋白有改善或無改善。無效：主要癥狀、體征整體改善率<30%,血沉及C反應蛋白無改善。臨床總有效率=顯效率+進步率+有效率。

3.2 RA中醫臨床癥狀評分標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中對RA患者臨床癥狀分級量化表測評患者治療前、后的中醫癥狀關節疼痛、關節腫脹、發熱、關節壓痛、關節發熱、關節屈伸不利等進行分級量化測評，每以臨床癥狀按照嚴重程度分為輕、中、重度，分別賦值為1分、2分、3分。得分越高，中醫臨床癥狀越嚴重。

3.3 ACPA、CRT、MyD88蛋白表達檢測：所有患者分別于治療前、后取靜脈血檢測ACPA、CRT、MyD88蛋白表達。

結 果

1 兩組患者臨床療效比較 完成治療后，觀察組疾病總有效率明顯高于對照組(P<0.05),見表1。

2 兩組患者治療前后中醫癥狀評分比較 兩組患者治療后關節疼痛、腫脹、發熱、壓痛、屈伸不利、關節發熱癥狀評分較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 兩組患者治療前后中醫癥狀評分比較(分)

注：組內與治療前比較，*P<0.05;治療后與對照組比較，#P<0.05

3 治療前后血清ACPA、CRT、MyD88蛋白表達比較 兩組治療后ACPA、CRT、MyD88蛋白表達均較治療前有明顯降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表3。

4 藥物不良反應比較 兩組患者治療過程中均未收集到嚴重不良反應，一般不良反應率比較差異無統計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 治療前后血清ACPA、CRT、MyD88蛋白陽性表達率比較(%，n=123)

注：組內與治療前比較，*P<0.05;治療后與對照組比較，#P<0.05

表4 兩組患者藥物不良反應比較[例(%)]

討 論

類風濕關節炎屬中醫痹病范疇，痹病是中醫理論中的一大類疾病。風、寒、濕侵襲機體導致機體肢節疼痛、屈伸不利，是痹癥的主要臨床表現。RA具有發病率高、致殘率高的臨床特點，需要長期、規范用藥改善關節癥狀。西藥治療RA主要選擇非甾抗炎類藥，這類藥物長期使用副作用多，藥物不良反應率高，對合并有肝腎功能障礙、其他自身免疫系統疾病患者使用受限。中醫治療RA有悠久的歷史。針對痹癥的治療以通絡開痹為基本原則[7]。

現代病理研究顯示，RA患者的發病靶器官是關節滑膜。RA患者的關節滑膜細胞因感染不明確的細菌代謝物后形成自身免疫性缺陷，導致關節軟骨，導致關節結構破壞，關節功能發生障礙。RA患者關節滑液、血液中的分子層面分析結果顯示，抗瓜氨酸化蛋白/肽抗體(ACPA)、鈣網織蛋白(CRT)、髓樣分化因子88(MyD88)蛋白在關節滑膜發生自身免疫損害中發揮了重要作用[8]。髓樣分化因子88為接頭分子，其在免疫應答中發揮重要作用，與相關的T0ll受體共同完成免疫應答過程，在RA的發生與發展中出現異常表達。抗瓜氨酸化蛋白/肽抗體已被臨床證實廣泛存在于RA患者的血液、關節滑液及軟骨組織表層中[9]。在RA患者關節滑膜自身免疫障礙過程中發揮一定的作用。抗瓜氨酸化蛋白/肽抗體作為一種診斷、評估RA預后的靈敏指標，獲得國際醫學界公認。CRT是是存在與內質網的一種鈣結合蛋白，廣泛存在于細胞質、細胞表面、血清及細胞外基質，廣泛參與機體的免疫調節、自身免疫反應及新生血管過程。這些指標目前均明確與RA患者病情嚴重程度密切相關[10-11]。

本研究采用通絡開痹片輔助西藥治療RA患者，結果顯示，通絡開痹片可有效改善類風濕關節炎患者臨床關節癥狀、降低對關節組織有損害的蛋白質表達水平，安全可靠地提升臨床療效。非甾抗炎藥物可快速改善關節的炎癥狀態，達到解熱止痛的目的。抗風濕藥物雖然抗炎和止痛作用較弱，但其可有效延緩風濕病的發展進程[12-13]。這些藥物對迅速緩解患者病情起到關鍵作用。通絡開痹片組方為：馬錢子粉、川牛膝、當歸、全蝎、紅花、木瓜、荊芥、防風。方中馬錢子、川牛膝屬中醫通痹要藥，具有通絡止痛，散結消腫之功效，是治療風濕頑痹，麻木癱瘓，跌撲損傷，癰疽腫痛、類風濕性關節痛要藥[14]。在方中處于君藥地位。當歸、紅花均為中醫經典的活血祛瘀要藥，在方中處臣藥位置，全蝎具有息風止痙，通絡止痛，攻毒散結之功效，達到通絡除痹的效果[15]。木瓜具有祛濕舒筋的功效，荊芥、防風相須為用具有祛風勝濕作用。上述諸藥合用共奏祛風通絡止痛、活血化瘀、消癰散癤的功效，針對性治療寒熱錯雜、瘀血痹阻型類風濕關節炎[16]。西藥治標、中藥標本兼治的治療方案，對提升RA患者的臨床療效、降低RA病理物質的水平效果明顯，且為明顯增加患者的藥物不良反應。

綜上所述，通絡開痹片可有效改善類風濕關節炎患者臨床關節癥狀、降低對關節組織有損害的蛋白質表達水平，安全可靠地提升臨床療效，對RA患者具有較高的臨床價值。

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