血清HE4、CA125和ROMA指數對卵巢腫瘤良惡性評價及療效和預后判斷分析

趙 鵬

(南方醫科大學第三附屬醫院檢驗科，廣州 510630)

卵巢癌病死率在女性生殖系統常見三大惡性腫瘤中位居第一。近年來，卵巢癌發病率呈上升趨勢，已成為嚴重威脅女性健康的婦科疾病之一[1]。卵巢癌早期往往缺乏特異的臨床癥狀和體征，約2/3的卵巢癌患者進展為晚期后方被發現[2]。近年來，人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)、糖類抗原125(CA125)聯合檢測已廣泛用于卵巢癌的早期診斷，而卵巢癌風險預測(ROMA)指數的應用更有助于臨床評估女性患卵巢癌的風險[3]。JEMAL等[4]報道顯示，僅2008年，全球確診卵巢癌的225 500例新發病例中就有140 200例(62.2%)女性死亡。表明對卵巢癌患者預后進行持續臨床監測，對判斷預后、評價原治療方案的療效或轉換治療方案至關重要。本文對HE4、CA125聯合檢測、ROMA指數在卵巢腫瘤良惡性評價及其在卵巢癌術前與術后療效和預后判斷中的臨床意義進行探究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年1月至2016年3月經病理學確診為卵巢腫瘤的91例患者作為研究對象，其中卵巢癌患者31例，包括漿液性腺癌18例，黏液性腺癌9例，非上皮性卵巢癌4例，年齡38～68歲，平均52歲；良性腫瘤患者60例，包括卵巢囊腫40例，卵巢畸胎瘤11例，子宮肌瘤9例，年齡37～74歲，平均48歲。另選取同期健康體檢者30例作為對照組。各組研究對象的年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。手術前和手術后第1次化療后分別進行HE4、CA125及ROMA指數測定。

1.2方法

1.2.1標本收集與處理 均在清晨采集所有受試者空腹靜脈血，置于未加抗凝劑的免疫真空采血管中，以3 300 r/min，離心15 min后檢測血清。

1.2.2儀器與試劑 采用美國雅培i2000化學發光免疫分析儀，使用HE4測定試劑盒(化學發光微粒子免疫檢測法)和CA125測定試劑盒(化學發光微粒子免疫檢測法)，并嚴格按照儀器及試劑使用說明書進行操作，室內質量控制在控后檢測標本血清中的HE4、CA124水平。并運用MOORE等[5]提出的ROMA指數計算公式計算:絕經前預測指數(PI)=-12+2.38×LN(HE4)+0.062 6×LN(CA125)；絕經后預測指數(PI)=-8.09+1.04×LN(HE4)+0.732×LN(CA125)；ROMA(%)=[Exp(PI)×100]/[1+Exp(PI)](注:LN為自然對數，Exp為指數函數)。

1.2.3判斷標準 HE4的正常參考范圍為絕經前0～70 pmol/L，絕經后0～140 pmol/L；CA125的正常參考范圍為0～35 U/mL；絕經前ROMA指數的正常參考范圍為0.0%～7.4%，絕經后ROMA指數的正常參考范圍為0.0%～25.3%。

2 結 果

2.1良性腫瘤組與卵巢癌組患者血清HE4、CA125水平及ROMA指數比較 見表1。卵巢癌組患者血清HE4、CA125水平及ROMA指數均高于良性腫瘤組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組血清HE4、CA125水平及ROMA指數比較

2.2卵巢癌組患者治療前后血清HE4、CA125及ROMA指數比較 見表2。卵巢癌組患者HE4、CA125及ROMA指數治療后均低于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表2 卵巢癌組患者治療前后血清HE4、CA125及ROMA指數比較[M(P25,P75)，n=31]

2.3卵巢癌組患者血清HE4、CA125及ROMA指數的ROC曲線 以卵巢癌組患者血清HE4、CA125與ROMA指數作ROC曲線，比較HE4、CA125、ROMA指數對卵巢癌患者治療療效的評估性能，獲得CA125、HE4、ROMA指數的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.896、0.904、0.924，見圖1。測定HE4、CA125及計算ROMA指數均可反映卵巢癌患者的治療療效，差異有統計學意義(P<0.05)。而ROMA指數的AUC比單獨CA125、HE4的AUC更大，能更有效地反映卵巢癌患者的治療療效。

圖1 卵巢癌組患者血清HE4、CA125及ROMA指數的ROC曲線

2.48例卵巢癌組復發或轉移患者治療前后及復發或轉移后相關指標監測結果 見表3。 8例復發或轉移患者經手術和化療后，HE4、CA125及ROMA指數均有所下降，但復發或轉移后，HE4、CA125及ROMA指數均再次升高。

表3 8例卵巢癌組復發或轉移患者治療前后及復發或轉移后HE4、CA125及ROMA指數值比較[M(P25,P75)，n=8]

3 討 論

CA125是一種高分子糖蛋白，曾經作為診斷卵巢漿液性癌的首選標志物，但是僅80%左右的卵巢癌患者表達CA125，并且血清中CA125的敏感度與腫瘤分期有關。而且CA125也可在其他良性婦科疾病和生理條件下呈陽性表達，導致CA125的診斷價值較低[6]。目前，更多研究傾向于聯合CA125及其他腫瘤標志物檢測，以提高卵巢癌陽性檢出率。而HE4是最近幾年提出的新卵巢癌腫瘤標志物，最早是從人附睪上皮細胞中發現[7]；HE4在正常卵巢組織中低表達或不表達，在卵巢癌組織中過表達，與盆腔良性疾病比較，HE4對盆腔惡性腫瘤的特異度更高，HE4對鑒別診斷良性盆腔腫瘤和卵巢癌病變有重要意義[8]。ROMA指數是MOORE等[5]提出的，運用公式對HE4、CA125進行聯合計算。文獻[9]研究結果表明，HE4、CA125聯合檢測及ROMA指數計算有助于評估腹盆腔腫塊患者患卵巢癌的風險，對早期及上皮性卵巢癌尤其是漿液性卵巢癌有更好的預測價值，可提高卵巢癌的早期診斷效率，進而提高5年生存率。

卵巢癌患者早期無明顯癥狀和體征，常表現為腹部包塊，僅通過影像學手段難以對其良惡性進行診斷，而對患者進行血清HE4、CA125及ROMA指數測定，可以方便快捷地對患者進行良惡性腫瘤鑒別。本文對良性腫瘤組與卵巢癌組患者血清HE4、CA125及ROMA指數進行比較，差異有統計學意義(P<0.05)。由此可知，HE4、CA125及ROMA指數測定有助于區分良性腫瘤與卵巢癌，能夠在一定程度上對盆腔包塊的良惡性進行快速鑒別，幫助醫生早期診斷，早期對患者進行干預，提高患者生存率及生活質量。

CA125的動態隨訪也有助于預后判斷，并且在復發、轉移中有很好的監測價值。但也有研究認為，血清CA125對卵巢癌術后化療后復發敏感度不高,因為術后化療后進行血清CA125測定，結果正常者仍無法排除存在殘留或復發腫瘤組織的可能，因此，CA125對判斷患者療效及預測復發和轉移的價值尚存爭議。本文對卵巢癌患者治療前后HE4、CA125及ROMA指數進行秩和檢驗，提示HE4、CA125及ROMA指數值在卵巢癌手術前均高于正常水平，與陳燕等[9]的觀點相符，而在術后治療后患者病情好轉，HE4、CA125及ROMA指數也降低，治療前與治療后比較，差異有統計學意義(P<0.05)。通過比較可知，HE4、CA125及ROMA指數治療后明顯低于治療前，對患者預后有評估價值。數據處理中發現，一次手術加化療并不能使血清CA125、HE4及其ROMA指數降至正常值，需要經過多次治療后，各項指標才能降至正常參考值范圍內。

對CA125、HE4、ROMA指數3項指標進行ROC曲線分析可以看到，3項指標AUC分別為0.896、0.904、0.924，大于0.5且均在0.8以上，絕經后的ROMA甚至已經達到0.924，由此表明這3項指標均能很好地反映卵巢癌的治療療效，而ROMA指數的AUC比單獨使用CA125、HE4的AUC更大，也說明ROMA指數能更有效地反映卵巢癌患者的治療療效，比單獨使用HE4、CA125更有效。

對復發或轉移者HE4、CA125及ROMA指數監測價值比較可以看到，在復發或轉移后，患者血清HE4、CA125及ROMA指數值均有不同程度升高，并且與良性卵巢腫瘤組進行秩和檢驗，差異有統計學意義(P<0.05)，說明HE4、CA125及ROMA指數對患者預后及病情變化有一定臨床指導作用。

綜上所述，血清CA125、HE4及ROMA指數有助于對卵巢腫瘤良惡性進行區分，提高診斷效率；對卵巢癌患者進行預后療效判斷有臨床意義，并且血清CA125、HE4聯合后的ROMA指數更能有效地反映其療效。同時，通過觀察復發或轉移病例發現，血清CA125、HE4及ROMA指數對于復發或轉移者也有一定的預示作用。但由于本研究數據有限，且未能繼續追蹤患者每次化療后以上指標的動態水平變化，因此，對于卵巢癌復發和轉移的預測研究有待進一步探究。

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[2]張宏興．血清CA125,CA199,CEA,AFP聯檢在卵巢癌診斷中應用價值研究[J]．中國婦幼保健，2013，25(3)：4247-4249．

[3]楊花，余進進，吳亦波．ROMA在卵巢癌診斷中的意義[J]．江蘇醫藥，2014，40(16)：1905-1907．

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[5]MOORE R G,MCMEEKIN D S,BROWN A K,et al.A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J].Gynecol Oncol,2009,112(1):40-46.

[6]盧仁泉，郭林，胡娟．人附睪上皮分泌蛋白4在卵巢癌診治中的應用價值[J]．中華檢驗醫學雜志，2009，32(12)：1379-1383．

[7]林碧君，李波，李春仙．HE4和CA125聯檢在卵巢癌中的應用價值[J]．放射免疫學雜志，2010，23(5)：564-565．

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[9]陳燕，林鶯鶯．血清HE4,CA125和ROMA指數評估卵巢癌風險性的初步評價[J]．中國免疫學雜志，2013，29(2)：168-174．