前列地爾脂微球載體制劑對COPD患者肺功能及呼出氣冷凝液中ET-1、IL-6、TNF-α的影響

許 瑩

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床常見的典型呼吸系統疾病，其特征是持續氣流受限，具有高發病率、高死亡率、高致殘率、高經濟負擔等特點[1]。COPD是一種反復發作的慢性疾病，其病情的加重與患者機體的免疫力水平下降導致的炎癥反應、氧化應激反應及蛋白酶失衡等密切相關。以往的研究主要集中在COPD患者血清中炎癥因子水平方面的研究，屬于有創研究，患者配合度往往不高。而呼出氣冷凝液(EBC)檢測屬于一種完全無創的檢測手段，是近年來用于評價肺部氧化應激、肺部炎癥反應程度的先進方法，具有無創、實時、可多次重復、簡單等特點[2]。前列地爾脂微球載體制劑(Lipo PGE1)屬于一種肺血管擴張劑，近年來被廣泛用于COPD的治療。筆者旨在探討Lipo PGE1對COPD患者肺功能及EBC中ET-1、IL-6、TNF-α的影響，以期為COPD患者的治療提供臨床實踐參考依據。

1 研究對象與方法

1.1 診斷標準 參考慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)2017中關于COPD的診斷標準[3]：①臨床表現為慢性咳嗽、呼吸困難或咳痰和(或)吸煙、幼年呼吸道感染等COPD危險因素接觸史；②肺功能檢查：吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.7且確定為持續性氣流受限。

肺功能分級標準：①Ⅰ級：FEV1/預計值×100%≥80%，FEV1/FVC×100%<70%；②Ⅱ級：50%≤FEV1/預計值×100%<80%，FEV1/FVC×100%<70%；③Ⅲ級：30%≤FEV1/預計值×100%<50%，FEV1/FVC×100%<70%；④Ⅳ級：FVE1/預計值×100%<30%，FEV1/FVC×100%<70%。

CAT癥狀評分標準：包含8個常見臨床問題，主要反映患者的臨床癥狀，評分范圍為0～40分，CAT總分≥10分表示癥狀較重。

1.2 納入標準 ①符合COPD的診斷標準；②患者為急性加重期；③年齡40～80歲；④肺功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，CAT總分≥10分；⑤入選患者對本研究內容知情，同時自愿簽署書面知情告知書。

1.3 排除標準 ①合并有肝腎異常、心臟病、糖尿病、造血系統疾病等嚴重基礎性疾病者；②合并有肺癌、肺結核、肺間質纖維化等嚴重肺部疾病者；③資料不全、懷疑有藥物濫用或酒精濫用史者。

1.4 一般資料 隨機選取2016年1-12月我院收治的120例明確診斷為COPD急性加重期的患者，采用拋硬幣法平均分為對照組及觀察組，每組60例。對照組男45例，女15例；年齡40～80歲，平均(58.82±3.31)歲；病程1～20年，平均(13.36±3.19)年；有吸煙史42例，占70.00%。觀察組男44例，女16例；年齡40～80歲，平均(58.85±3.35)歲；病程1～20年，平均(13.32±3.17)年；有吸煙史44例，占73.33%。經統計分析，兩組患者年齡、性別、病程、吸煙史等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.5 方法 對照組采取平喘、化痰、解痙、吸氧、抗炎等常規治療，觀察組在常規治療基礎上加以Lipo PGE1(商品名：凱時，北京泰德制藥有限公司)治療，將10 μg Lipo PGE1溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜滴，1次/d，共治療10 d。

1.6 觀察指標 比較治療前后兩組患者的血氣指標、肺功能指標及EBC中ET-1、IL-6、TNF-α含量的變化情況。

1.6.1 血氣指標 主要包括PaCO2、PaO2，治療前后分別采集患者的橈動脈血0.5～1.0 mL，使用i-STAT血氣分析儀進行檢測。

1.6.2 肺功能指標 主要包括FEV1/預計值、FEV1/FVC，采用肺功能儀在治療前后測定患者平靜狀態下的肺功能指標。

1.6.3 EBC收集及ET-1、IL-6、TNF-α含量的檢測 入院時及治療后由同一名經過專業培訓的研究人員采用冷凝液收集器收集患者的EBC，告知患者在留取標本前使用0.9%氯化鈉溶液進行漱口，收集EBC時，由-10 ℃的冰箱中取出制冷鋁管，并組裝成EBC收集器，告知患者取坐位，以口進行平靜潮式呼吸，EBC收集時間為10～15 min，在EBC收集過程中若患者出現噯氣或咳嗽，應暫停收集EBC，以避免胃內成分、唾液成分的污染。收集1～2 mL EBC后，將其分裝于EP管中，并凍存在-80 ℃冰箱待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)進行測定，使用X-mark酶標儀測定兩組患者入院時及治療后EBC中的ET-1、IL-6、TNF-α含量，操作步驟嚴格根據試劑盒說明書進行操作。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血氣指標變化情況比較 治療前，對照組及觀察組的PaCO2、PaO2比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，對照組及觀察組的PaCO2均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組；治療后，對照組及觀察組的PaO2均顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肺功能指標變化情況比較 治療前，對照組及觀察組的FEV1/預計值、FEV1/FVC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，對照組及觀察組的FEV1/預計值、FEV1/FVC均顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后血氣指標變化情況比較

表2 兩組患者治療前后血氣指標變化情況比較

2.3 兩組患者治療前后EBC中ET-1、IL-6、TNF-α含量變化情況 治療前，對照組及觀察組的ET-1、IL-6、TNF-α比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，對照組及觀察組的ET-1、IL-6、TNF-α均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血氣指標變化情況比較

3 討論

近年來，炎癥反應及其相關機制在COPD中的作用受到廣大研究者的重視。馬航等[4]研究表明，IL家族、TNF-α、中性粒細胞等炎性因子的聚集活化均可能是引起COPD炎癥反應的重要組成因素。同時，肺部自身組織細胞的氧化應激反應也會造成局部呼吸道受損，進而引起相關炎性因子滯留于肺部，進一步加重炎性因子的聚集。炎癥反應會導致內皮細胞功能出現紊亂，導致內皮細胞產生的白細胞介素、血管緊張素、內皮素、NO、各種生長因子等血管活性因子失衡。陳樂蓉等[5]研究表明，炎癥反應有時不僅僅反映出COPD疾病的嚴重情況，更能進一步引起肺部血管收縮、重塑，而肺部內皮細胞功能的紊亂及炎癥反應還會進一步加劇肺內動脈高壓。

內皮素-1是迄今為止發現的縮血管能力最強的藥物之一，其可以顯著提升血管內阻力、刺激肺部血管呈持續收縮狀態，并能進一步誘發肺血管的異常增生及重塑[6]。李小莉等[7]研究表明，肺部組織在感染、缺氧等因素影響下可刺激機體釋放ET-1，并一定程度降低機體對ET-1的代謝，從而引起人體內ET-1水平升高，進一步加重缺氧及支氣管痙攣現象，影響COPD的病情發展。

IL-6是活化的T細胞和成纖維細胞產生的淋巴因子，能使B細胞前體成為產生抗體的細胞，炎癥反應時其可從血液中募集大量的中性粒細胞，且在炎癥進行過程中，活化的細胞又不斷地分泌出來，進一步加重了炎癥反應。

TNF-α主要由單核細胞和巨噬細胞產生，可誘導炎癥反應的發生，并能促進中性粒細胞黏附在呼吸道中。因此，ET-1、IL-6、TNF-α在COPD的發生發展中起重要作用。

以往對COPD病情的評估主要是通過采集動靜脈血進行分析、行心臟彩超心功能檢查、肺功能測定等，但實際上這些理化檢查尚不足以直接反映COPD患者肺部的生化變化，因此，在臨床實踐中，往往僅能通過肺功能結果評價患者的真實肺部功能，這樣可能造成一定偏差，影響了主管醫師對患者預后的評價[8]。在臨床中，肺功能指標較好的患者也會出現許多并發癥，預后極差。因此，評價患者肺部真實的病理生理狀態對COPD治療方案的制定具有十分重要的意義。近年來，支氣管肺泡灌洗、誘導痰、痰液收集等技術已被廣泛用于氧化應激反應及氣道炎癥反應的評價，但上述檢測技術存在有創、易感染、不易反復檢查等缺陷[9]。

EBC的主要成分包括水蒸氣、空氣中懸浮顆粒、其他氣體等。其采集的方式相對簡單，且采集過程中不會對支氣管及支氣管黏膜造成創傷，因其主要通過氣道進行采集，所以更能夠充分反映氣道黏膜液的生化改變，是一種可多次重復操作的呼吸道內襯液的檢測手段[10]。此外，EBC的檢測不參與疾病的病理生理過程，適用于各種病情及各年齡層的患者，且EBC的收集操作方便，不會對患者造成損失，患者在平靜呼吸狀態下即可完成檢測，患者的配合度較高，并且在短時間內還可重復收集，有利于了解患者肺部的瞬時病理生理變化。既往研究顯示，COPD患者的EBC中存在ET-1、IL-6、TNF-α水平升高現象，且ET-1、IL-6、TNF-α水平的升高與肺動脈收縮壓存在正相關[11]。

前列地爾具有擴張血管的作用，其主要成分為前列腺素E1，該藥具有廣譜生物活性。肺循環是機體中前列腺素滅活與合成的重要場所，因此，前列地爾可有效降低肺動脈血管阻力，并能擴張肺血管[12]。Lipo PGE1能通過改善紅細胞變形能力的方式降低血液黏度，進而改善微循環，增加缺血區的血流量和供血供氧。且Lipo PGE1屬于前列地爾的脂微球載體制劑，可有效減少前列地爾對肺血管的刺激與炎癥反應，進一步減少藥物不良反應的發生[13]。

本研究結果表明，在平喘、化痰、解痙、吸氧、抗炎等常規治療基礎上加以Lipo PGE1治療，對改善患者的通氣功能、降低EBC中ET-1、IL-6、TNF-α水平均具有一定的療效。分析原因可能是由于Lipo PGE1可通過改善血管內皮的功能，抑制ET-1等收縮血管因子的合成，減少了氣管痙攣，并能避免肺血管的痙攣，從而改善患者的肺通氣功能[14]。此外，Lipo PGE1還可能通過減少IL-6、TNF-α等炎癥因子的產生，有效減輕炎癥反應對機體內皮細胞的損傷，從而保證內皮細胞所產生的血管活性因子處于一種平衡狀態，而這種平衡狀態對減輕肺血管的重構及收縮、改善肺通氣功能具有十分重要的作用[15]。

綜上所述，前列地爾脂微球載體制劑治療COPD患者，可有效改善患者的肺功能，并能有效降低EBC中ET-1、IL-6、TNF-α水平，EBC中ET-1、IL-6、TNF-α水平可作為COPD療效的判斷指標，具有重要的臨床意義。

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