腫瘤專科臨床藥師對一例胃癌患者的藥學監護與實踐

朱 昆，劉玉梅，郭義明

0 引言

目前，新醫改方案出臺，對藥學服務提出了方向性要求，現代醫院藥學應當從藥品供應管理向藥學監護轉化，工作重點由保證藥品供應向臨床藥學服務轉移，下面以筆者對1例胃癌術后化療患者的藥學服務為例，探討臨床藥師如何利用專業特長，做好藥學監護，在治療團隊中發揮更大的作用。

1 病例概況

患者，男，65歲，既往胃癌化療患者，近1個月自覺腹脹、納差，輕微惡心，右側髖關節疼痛加重1月余，自服嗎啡片緩解不明顯，于2016年4月18日再次入院。

既往病史：2015年6月6日入我院腫瘤血液科，結合病理、免疫組化，診斷為胃惡性腫瘤Ⅳ期，多發骨轉移。2015年6-11月行DCF方案，順鉑75 mg/m2，d1；多西他賽75 mg/m2，d1；氟尿嘧啶750 mg/m2，d1～d5。21 d為1個周期，化療6個周期，給予曲馬多膠囊止痛治療。化療期間，患者發生Ⅰ級骨髓抑制及消化系統癥狀。化療結束后，骨痛基本緩解，不再服用鎮痛藥物，數字疼痛評分(NRS) 0～1分。否認食物過敏史。否認遺傳史。入院查體：T 36.3 ℃，P 69次/min，R 22次/min，BP 130/80 mmHg。叩診清音，呼吸規整，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，余無特殊。疼痛評分(NRS) 5分。輔助檢查：放射性核素骨顯像示病情進展。血常規、腎功能、心功能正常。腫瘤標志物結果示：CEA>1 500.0 μg/L，糖類抗原(199) 271.34。患者腫瘤標志物明顯升高，考慮患者腫瘤負荷較重所致。

患者入院診斷：胃惡性腫瘤Ⅳ期并多發骨轉移(化療后)。

2 主要治療經過及藥學監護

患者本次化療方案為mFOLFOX6方案，給予格拉司瓊、地塞米松預防胃腸道反應，NRS疼痛評分5分,給予嗎啡緩釋片止疼治療(具體用藥見表1)。化療第1天，患者在化療開始2 h后出現Ⅲ級惡心嘔吐(依據WHO抗腫瘤藥物毒性分度標準)，偶見膽汁，納差，精神萎靡，無法進食。醫囑調整，加用格拉司瓊3 mg靜滴，地塞米松針10 mg靜滴。化療第2天，患者嘔吐癥狀仍較為嚴重，繼續給予止吐處理：格拉司瓊3 mg靜滴，bid，地塞米松10 mg靜滴，qd。化療結束第1天，患者嘔吐癥狀有所減輕，繼續給予上述止吐處理；患者訴出現便秘癥狀，給予緩瀉劑對癥治療，疼痛評分2分。化療結束第2天，患者嘔吐癥狀基本停止，便秘未見明顯緩解。化療結束第3天，停用格拉司瓊，繼續給予地塞米松4.5 mg口服，qd。化療結束第4天，患者胃腸道反應消失，便秘癥狀有所減輕，疼痛評分(NRS)1分。化療結束第5天，患者便秘癥狀好轉，出院。

2.1 化療方案的制定 應根據既往化療效果，結合目前患者體力狀態、并發癥、毒性反應和HER2-neu(僅腺癌)的表達綜合考慮化療方案的制定。患者 Karnofsky (KPS)評分>70 分(有癥狀，但可以正常活動)，各項檢驗指標均無化療禁忌，考慮到患者已經對DCF方案耐藥，依據2015年版NCCN胃癌臨床實踐指南，對于一線治療方案DCF已經耐藥的HER2-neu(-)的患者，備選方案為mFOLFOX6方案或5-FU+伊立替康方案，二者均符合指南要求。

臨床藥師對以上2個化療方案加以對比發現，在mFOLFOX6方案中，化療藥物包括奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣。

奧沙利鉑為第3代鉑類藥物，其毒副作用較順鉑輕，主要不良反應主要為骨髓抑制及皮膚過敏反應。氟尿嘧啶為抗代謝類藥物，其不良反應同奧沙利鉑相似，均為骨髓抑制及皮膚黏膜反應，但癥狀較輕。亞葉酸鈣在化療過程中起到減毒增效的作用。因此，對于擬行mFOLFOX6方案的患者，臨床藥師應對患者的骨髓抑制及皮膚黏膜反應情況給予重點關注。

在5-FU+伊立替康方案中，伊立替康有導致患者嚴重腹瀉及中性粒細胞減少的不良反應，特別是UGT1A1*28TA7/7突變純合基因型的患者，其嚴重遲發型腹瀉和粒缺的發生率極高，一旦出現上述不良反應，病情較難控制，致死率較高[1-2]。考慮到該患者屬于老年人，各項生理機能均出現不同程度的減退，為規避上述風險，故建議患者進行UGT1A1啟動子基因檢測，進一步明確伊立替康的適應證。基因檢測結果顯示，該患者為UGT1A1*28TA7/7突變純合基因型，屬于嚴重腹瀉及粒缺高危人群。故建議給予患者mFOLFOX6方案，醫生采納了臨床藥師建議，患者于4月21日接受mFOLFOX6方案化療。

2.2 化療所致惡心嘔吐(Chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV)的分析及藥學實踐 在既往化療中，患者未出現明顯CINV，但在本次化療開始2 h后即出現Ⅲ級惡心嘔吐，經對癥處理，直至化療結束后第3天，癥狀基本消失。為查找CINV原因，降低藥物不良反應發生率，保障患者后續化療能夠順利進行，臨床藥師對比了本次化療同既往化療方案的用藥情況，見表1。

從表1可知，在既往DCF方案中，患者在化療前1 d醫囑給予地塞米松片7.5 mg口服，化療當天格拉司瓊的用藥頻次為2次/d，同時給予西咪替丁及異丙嗪預處理，止吐強度明顯大于本次化療；在致吐風險級別方面[3]，既往方案中的順鉑(>50 mg/m2)屬于高致吐風險藥物；本次奧沙利鉑為中致吐風險藥物；而其他化療藥物，如多西他賽、氟尿嘧啶為低致吐風險藥物，依據聯合化療中根據最高致吐風險級別藥物判斷致吐風險原則[4]，既往DCF方案為高致吐風險級別，本次mFOLFOX6為中致吐風險級別，考慮到患者對既往化療的耐受性較好，未出現明顯惡心嘔吐，故在本次致吐風險相對較低(中致吐風險級別)的化療中降低止吐藥物強度并無明顯不當。但臨床藥師通過查閱文獻發現，當奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯合應用時，惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應會明顯加重，而亞葉酸鈣在增加氟尿嘧啶作用強度的同時，也會加重胃腸道的不良反應[5-6]。

表1 兩次化療方案用藥對比情況

另外，患者NRS評分5分，醫囑給予嗎啡緩釋片止痛治療較為合理，但嗎啡屬于強阿片類藥物，主要作用于μ、κ、δ受體，其對μ受體的作用較強，易導致惡心、嘔吐等胃腸道反應，會直接加重患者胃腸道癥狀[7]。患者在既往DCF方案中應用的止痛藥物為曲馬多。曲馬多為雙通道藥物，其右旋體主要作用于阿片受體，而左旋體抑制神經元突觸對去甲腎上腺素的再攝取，其對μ受體親和力僅為嗎啡的1/6 000,對κ、δ的親和力僅為μ受體的1/25，不影響組胺釋放，也無平滑肌痙攣作用，致吐風險較嗎啡減輕。因此，從藥物相互作用的角度分析，阿片類藥物的使用以及化療藥物的聯合應用均顯著增加患者發生嚴重CINV的幾率；加之該患者在化療第1天即出現嚴重CINV，無法進食，查房發現其焦慮、恐懼、緊張等情緒較重，后者會導致止吐藥物起效不明顯[8]。

臨床藥師將上述分析結果告知臨床醫生，綜合各種因素，建議在下次化療時按照高止吐風險強度給予處理，可選用5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+神經激肽1 (NK1) 受體拮抗劑，研究表明，此方案對于預防CINV具有廣泛的治療指數[3,9]。醫生采納臨床藥師建議，在患者行第2周期mFOLFOX6方案時給予該止吐方案，整個治療過程患者未出現明顯CINV，治療順利完成。

2.3 輔助用藥的藥學監護 癌性疼痛是癌癥患者最常見的癥狀，也是影響癌癥患者生活質量的主要原因，癌痛的控制治療應該貫穿癌癥病程的始終。阿片類止痛藥是減輕癌性疼痛的關鍵性藥物，因此，此類藥物不良反應的防治與疼痛治療本身同樣應當引起重視。通常情況下，阿片類藥物的主要不良反應包括：便秘、惡心、嘔吐、過度鎮靜、皮膚瘙癢及呼吸抑制等，這些不良反應易出現在用藥的起始階段、劑量調整階段以及病情進展階段。該患者在入院NRS評分5分，醫囑給予嗎啡緩釋片30 mg，q12h，NRS評分2分，疼痛癥狀控制較好。

臨床藥師在以下幾個方面給予患者相應的藥學監護：①關注患者的精神狀況，少數患者在用藥最初幾天，疼痛得到緩解后可能出現嗜睡，數日后癥狀自行消失，這與疼痛控制后患者的睡眠狀況改善有關，一般不需要處理。若持續超過3 d，需評估導致過度鎮靜的原因，包括藥物原因或疾病原因，如中樞神經系統疾病、高鈣血癥、脫水、敗血癥、缺氧等。該患者服藥后疼痛控制較佳，未出現嗜睡、過度鎮靜等癥狀。

②患者在化療期間出現Ⅲ級CINV，這也是阿片類藥物的不良反應之一，但考慮到患者疼痛評分較高，且在入院初始使用，征得患者意見，止疼藥繼續使用，同時加強止吐物治療強度。

③便秘是阿片類藥物最常見的不良反應，也是阿片類藥物最不容耐受的不良反應，發生率約為90%～100%，有研究發現，即使在給予緩瀉劑預防的情況下，也導致15%～64%的患者出現便秘癥狀[10-11]。這與阿片類藥物激活胃腸道的μ受體，抑制胃腸道的蠕動有關，而蠕動減慢會增加水和電解質吸收，進而加劇便秘癥狀。故在患者開始服用嗎啡緩釋片時，臨床藥師囑患者用番瀉葉泡水，代茶飲用，預防患者便秘癥狀，同時，囑患者多攝入纖維飲食，定時排便，適度運動，但效果欠佳，患者于服用嗎啡緩釋片第3天時，出現便秘癥狀，且較為嚴重，醫囑給予緩瀉劑對癥治療，但效果并不理想。在此期間，患者應用格拉司瓊止吐治療，該藥為5-HT3受體拮抗劑，聯合糖皮質激素可以有效對抗CINV。5-HT是參與調節胃腸道運動和分泌功能的重要神經遞質，但連續使用5-HT3受體拮抗劑后，會因腸道功能蠕動減慢而出現便秘的癥狀。考慮患者當時CINV癥狀較重，不建議停藥，同時積極給予緩瀉劑對癥治療，在化療結束第3天，患者惡心嘔吐癥狀明顯緩解，臨床藥師建議停用格拉司瓊，單用地塞米松，以減輕患者便秘風險，醫生采納建議，在化療結束第5天，患者便秘明顯緩解，惡心癥狀基本消失。

④嗎啡可引起膀胱括約肌痙攣導致尿潴留，患者為老年男性，發生尿潴留的風險較高，臨床藥師囑患者用藥期間定時按摩膀胱區，適度飲水避免膀胱過度充盈，治療期間患者未出現明顯排尿不適癥狀。

⑤呼吸抑制是阿片類藥物最嚴重的不良反應，這與阿片作用的μ2受體有關，但是發生率較低，阿片類藥物所致的呼吸抑制通常表現為呼吸次數減少(<8次/min)，呼吸變深變慢，瞳孔縮小如針尖樣大小，嚴重時可出現呼吸暫停、深昏迷、循環衰竭、死亡，臨床藥師囑患者及家屬在用藥初期密切監測呼吸頻率及患者精神狀態，如果出現異常應立即告知醫生。治療期間患者未出現呼吸抑制的相關癥狀，這可能與患者對阿片類藥物已經耐受有關。

⑥患者在用藥期間曾出現輕度皮膚瘙癢癥狀，臨床藥師告知患者此癥狀為嗎啡常見不良反應，不用過度緊張，勿用力抓撓，注意皮膚衛生，勿用強堿性皂液，2 d后癥狀消失。

2.4 化療藥物的藥學監護 奧沙利鉑為第3代鉑類藥物。與順鉑不同，奧沙利鉑不會導致明顯的腎毒性和聽力喪失，神經毒性的發生和外周神經病與劑量的累積有關，主要表現為四肢外周神經感覺障礙和麻木，急性咽喉感覺障礙致呼吸困難、吞咽困難，遇冷后加重；冷感覺遲鈍發生在治療早期，治療后可以完全逆轉。

臨床藥師將上述風險告知患者及家屬，囑其在首次化療時避免冷刺激，不得進食冰冷食物或用冷水漱口，手足少接觸冷水，注意保暖，避免感冒。

氟尿嘧啶為前體藥物，在體內代謝成為5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，通過抑制DNA的生物合成發揮抗腫瘤作用，與奧沙利鉑有協同作用。氟尿嘧啶除與奧沙利鉑聯用會增加胃腸道不良反應外，還具有潛在心臟毒性。在一項關于氟尿嘧啶治療中持續動態心電圖監測的前瞻性研究發現，約68%的患者出現心肌缺血和心律失常的心電圖改變，包括ST段偏移和QT間期延長[12]。其最常見的臨床表現為胸痛，這與初始和隨后的療程都有關，偶爾也會延遲到給藥3～18 h后出現，理論上可以選用長效硝酸酯類藥物或鈣通道阻滯劑來預防或治療[13]。

臨床藥師囑患者如果出現胸悶不適，心前區疼痛，或放射至左肩膀或左臂內側后的疼痛，應立即告知醫生。該患者無心臟病史，未予預防用藥，但考慮到相關風險，臨床藥師建議患者在化療結束后復查心電圖、心肌酶，醫生采納建議，檢查結果示正常。

亞葉酸鈣為葉酸還原型的甲酰化衍生物，為葉酸在體內的活化形式，在氟尿嘧啶前用可以起到增強抗癌強度的效果，一般不良反應較小。臨床藥師還對患者血象進行了監測，化療后患者出現0級血液系統毒性(抗腫瘤藥物毒性分度標準WHO)，未予特殊的處理。

綜上，患者住院期間，均按照醫囑及臨床藥師的建議配合治療，除Ⅲ級CINV外，未再出現明顯不良反應，比較順利。

3 討論

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，為世界第二常見的癌癥死亡原因，每年新發病例約1 000 000例，對于晚期或轉移性胃癌可通過化療來緩解癥狀和提高生存質量[14-15]，而CINV是臨床最常見的不良反應之一，分為急性嘔吐、延遲性嘔吐和預期性惡心嘔吐。急性CINV一般發生在給藥后數分鐘至數小時，并在給藥后5～6 h達高峰，但多在第1個24 h內緩解，如控制不當，則會增加遲發性CINV發生的風險，降低止吐藥物的療效。合理使用止吐藥物，可以防止近70%甚至80%[16-17]的CINV。對CINV控制不當，不僅會對腫瘤患者身體造成極大傷害，也會使其產生極大的心理負擔，影響化療進程，甚至迫使某些患者放棄治療。

在本次化療中，患者出現Ⅲ級CINV，究其原因，主要是對本次化療及輔助用藥的相互作用的分析不夠，對其致吐風險的評估過低，止吐強度不足所致。藥師可以此為契機，找到協助臨床用藥、開展藥學服務的切入點。以腫瘤患者為例，臨床藥師可以為患者詳細解釋化療方案或具體藥物，指導(教會)患者正確使用藥品及理解注意事項，普及健康知識，規避不良反應；注意鼓勵患者，樹立生存目標，提升治療信心，減少疑慮，提高依從性，保障治療順利完成。除此之外，臨床藥師對化療藥物以及相關的合并用藥應具有高度的敏感性，時刻警惕藥物相互作用，對于既往用藥也要做到心中有數，把理論知識與臨床實踐相結合，發揮藥學專業特長，保持良好的協作態度和團隊精神，與醫護人員共同組成治療團隊，保障患者用藥安全。

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