多巴制劑對帕金森病患者血漿同型半胱氨酸及尿酸的影響

王一沙，劉 菲，胡九嬌

0 引言

帕金森病(PD)是一種多發生于老年人的神經系統退行性疾病，當患者出現典型臨床表現時，其多巴胺能神經元變性缺失已達50%～70% 以上。目前，該病治療主要通過合理選用藥物和理療以控制或減輕癥狀，尚無根治方法[1]。目前，多巴制劑仍然是治療帕金森病的主要藥物，隨著多巴制劑的廣泛應用，越來越多的研究表明，帕金森病患者常伴有血漿Hcy水平升高[2]。也有研究顯示，血尿酸水平在 PD 患者中較正常人偏低,可能是PD發生的危險因素[3-6]。本研究主要探討帕金森病患者服藥與否及服用不同藥物對血漿Hcy及UA水平的影響，同時觀察血中葉酸及維生素B12水平的變化與Hcy、UA水平是否具有相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院神經內科2015年12月至2017年12月住院及門診PD患者90例，男49例，女41例；年齡48～84歲；病程1～19年。同時選擇同期來我院體檢的正常人30例為對照組，其中男16例，女14例；年齡46～81歲。

1.2 納入標準及排除標準 納入患者均符合2006年中華醫學會神經病學分會制定的PD 診斷標準[7]。排除標準:①患有多系統嚴重疾病，或有器官衰竭性疾病不能參加試驗者；②患有帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征。

病情輕重程度采用 Hoehn-Yahr(H-Y)分期評估。0期：無癥狀；1期：累及單側肢體，但不影響平衡；1.5期：累及單側肢體，并影響平衡；2期：累及雙側肢體，但無平衡障礙；2.5期：累及雙側肢體，后拉試驗可恢復平衡；3期：雙側肢體輕至中度受累，姿勢不穩，尚可獨立生活；4期：嚴重影響活動能力，尚可獨立行走或站立；5期：無他人幫助，只能坐輪椅或臥床。

病程界定指患者主訴癥狀最早出現至入組時的間隔時間。進行藥物治療的患者至少要堅持正規服藥1個月以上，且1個月內未服用過其他抗帕金森藥物；未服藥組近1個月內未服用過任何抗帕金森藥物。所有受試者均簽署知情同意書。

1.3 方法 按服藥與否及服藥種類不同分為：1組(多巴制劑組)為口服多巴制劑(美多芭或息寧)；2組(普拉克索組)為口服森福羅；3組(未服藥組)為未服用任何抗帕金森藥物。同期健康體檢者為4組(對照組)。 各組入選者均清晨空腹采靜脈血，由本院檢驗科完成血漿Hcy、血UA、葉酸及維生素 B12的檢測。

1.4 觀察指標 患者年齡、性別、病程、H-Y分期及Hcy、UA、葉酸、維生素B12水平，觀察服藥與否及服用不同種類藥物對血漿Hcy、UA、葉酸及維生素B12水平的影響；H-Y分期與血漿Hcy 及UA的相關性。

2 結果

2.1 四組患者一般資料比較 病例組(1組、2組、3組)性別、年齡、病程、H-Y分期比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 四組患者血漿Hcy、UA、葉酸及維生素B12水平比較 ①多巴制劑組血漿Hcy水平明顯高于其他各組(P<0.05)，UA水平明顯低于其他各組(P<0.05)；②普拉克索組及未服藥組血漿Hcy水平明顯高于對照組(P<0.05)，UA水平明顯低于對照組；③普拉克索組及未服藥組血漿Hcy及UA水平差異無統計學意義(P>0.05)；④多巴制劑組患者血漿葉酸及維生素B12水平較其他組明顯降低(P<0.05)，其他三組之間葉酸及維生素B12水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 PD患者不同H-Y分期血漿Hcy及血UA水平比較 H-Y分期較高者血漿Hcy水平明顯增高(P<0.05)，血UA水平明顯降低(P<0.05)，見表3。

3 討論

帕金森病近年來有逐漸增多的趨勢，嚴重干擾了患者的正常生活，導致患者的生活質量嚴重下降。其主要的病理改變是中腦黑質多巴胺能神經元變性、壞死，使神經遞質多巴胺以及代謝物的含量減少，導致錐體外系的功能失調[8-10]。左旋多巴是多巴胺生物合成過程中的一種中間產物，在芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下生成多巴胺[11]，因此，補充左旋多巴目前仍為臨床治療帕金森病的主要手段。但也有研究資料表明，雖然多巴制劑能夠有效增加多巴胺的含量，但對患者生活質量的改善以及運動功能的提高并沒有達到預期的理想水平[12]。Hcy是一種含硫氨基酸，由蛋氨酸脫甲基形成。常用多巴胺制劑的代謝途徑為通過甲基化形成3-氧甲基多巴，S腺苷蛋氨酸在甲基轉移酶作用下去甲基形成S-腺苷高半胱氨酸，而后進一步水解成為Hcy，從而導致血漿Hcy水平升高[13-14]。本文的研究結果顯示，服用多巴制劑的帕金森病患者血漿Hcy水平較未服用多巴制劑的帕金森病患者及健康對照組明顯增高。

表1 四組患者一般資料及病例組病程、H-Y分期的比較

表2 四組患者Hcy、血UA、葉酸、維生素B12水平比較

注：與4組比較,*P<0.05；與1組比較，#P<0.05

表3 不同H-Y分期患者血漿Hcy及血UA的比較

Hcy刺激N-甲基-D-天冬氨酸(NM-DA)受體或谷氨酸受體，使機體線粒體功能出現障礙，高Hcy血癥可增加氧自由基的生成，導致腦組織氧化損傷，通過激活細胞凋亡使多巴胺神經元凋亡，黑質紋狀體受損，促使PD患者病情進展，因此，口服多巴胺制劑的PD患者，有可能導致運動障礙進展，使H-Y分期增高，病情加重。

正常人體內含有少量 Hcy，2%為還原型[15]，主要通過葉酸循環途徑來轉化，同型半胱氨酸代謝中需要維生素B6、B12、葉酸，若血中維生素B12、維生素B6、葉酸濃度過低，將使血中同型半胱氨酸濃度增高。攝入的維生素 B6、維生素 B12、葉酸不足，造成體內維生素、葉酸的缺乏，也可引起同型半胱氨酸在體內堆積。本研究結果顯示，服用多巴制劑者血中維生素B12、葉酸濃度降低，與文獻相符，提示PD 患者使用左旋多巴治療后，隨著左旋多巴劑量的增加，體內葉酸、維生素 B12水平降低。因此，在應用多巴治療PD的同時，需要定期檢測血漿 Hcy、葉酸及維生素B12水平，并適當給予葉酸及維生素 B12等營養支持治療。

UA是核酸與嘌呤堿的代謝產物，可清除氧自由基、羥基自由基，抑制自由基損傷DNA等，保護神經細胞，是一種天然的抗氧化劑和鐵螯合劑，UA 通過清除體內自由基，下調氧化應激水平，降低黑質多巴胺能神經元的氧化損傷，從而達到保護作用[16-17]。目前，已有研究表明，長期高尿酸水平可能延緩帕金森病進展[18-19]，本文的研究結果與其相似。目前，有學者認為其可能與多巴制劑對多巴胺受體的毒性相關，尚需要進一步實驗加以證實；還有學者認為，多巴制劑在腦外及大腦組織中發生快速脫羧反應生成多巴胺，使得大多數左旋多巴不能到達基底神經節，而外周產生的多巴胺常會引起不良反應，則會降低其尿酸的水平[20]。

另外，尿酸水平的降低可能會引起認知功能的損傷，而高Hcy血癥也促進認知障礙的發生和發展，這可能與高Hcy血癥的神經興奮性毒性所誘導海馬神經元凋亡密切相關，海馬神經元凋亡促進認知障礙的發生和發展。

因此，長期大量口服多巴制劑可能帶來很多安全問題，需要密切觀察，及時換藥，或聯合用藥以減少多巴用量，減少多巴制劑帶來的不良反應。

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