909例結核病患者一線抗結核藥物血藥濃度監(jiān)測結果分析

對象和方法

一、研究對象

選取2010年1月至2016年11月于首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院住院并進行一線抗結核藥物血藥濃度測定者作為研究對象，共909例；其中，服用INH者909例，服用EMB者783例，服用PZA者587例，服用RFP者503例。患者服藥劑量：INH 300 mg/d、RFP 450 mg/d或600 mg/d、PZA 1500 mg/d、EMB 750 mg/d。研究對象均連續(xù)服藥7 d及以上，采取手工檢索電子病歷的方法收集其性別、年齡、是否并發(fā)糖尿病等情況。

二、樣本采集及血藥濃度測定

研究對象按上述劑量在清晨空腹同時服用INH、RFP、PZA、EMB等4種抗結核藥物，留取患者服藥2 h后的靜脈血4 ml，置于真空采血管中，于4 ℃ 靜置30 min，3060×g 離心10 min(飛鴿牌TDL-5000B低速冷凍離心機，上海安亭科學儀器廠)。取0.1 ml血漿，加入2倍體積乙腈沉淀蛋白，渦旋振蕩混勻(XW-80A旋渦混合儀，上海醫(yī)科大學儀器廠)，13 400×g離心10 min(Sorvall Legend Micro 21R離心機，美國賽默飛公司)，取上清至進樣瓶中，利用高效液相色譜質譜聯用儀(Agilent1200/G6410BLC-MS/MS，美國安捷倫科技有限公司)進行檢測。

三、統(tǒng)計學分析

結果

一、血藥濃度測定結果

根據文獻[2]報道，空腹口服抗結核藥物后峰濃度目標范圍：INH為3～6 mg/L、EMB為2～6 mg/L、PZA為20～60 mg/L、RFP為8～24 mg/L。本次研究中，909例服用INH的患者中，有521例患者血藥濃度低于3 mg/L，平均血藥濃度為(1.87±0.70) mg/L；783例服用EMB的患者中，有644例患者血藥濃度低于2 mg/L，平均血藥濃度為(1.04±0.46) mg/L；587例服用PZA的患者中，有175例患者血藥濃度低于20 mg/L，平均血藥濃度為(16.20±3.39) mg/L；135例服用600 mg/d RFP的患者中，有49例(36.3%)患者血藥濃度均低于8 mg/L，平均血藥濃度為(4.80±2.63) mg/L；368例服用450 mg/d RFP患者中，有190例(51.6%)患者血藥濃度低于8 mg/L。服用一線抗結核藥物的患者出現低血藥濃度的比率分別為57.3%(INH)、82.2%(EMB)、29.8%(PZA)、51.6%(RFP，450 mg/L)和36.3%(RFP，600 mg/L)，見表1。

表1 研究對象服用一線抗結核藥物2 h后血藥濃度情況

二、血藥濃度結果分析

對研究對象一般情況和血藥濃度進行分析顯示，男性患者服用INH、EMB、PZA、RFP(450 mg/d)后出現低血藥濃度的比率分別為67.2%、85.9%、39.9%、60.0%，均高于女性患者，差異均有統(tǒng)計學意義。體質量≥50 kg的患者在服用INH、EMB、PZA、RFP(450 mg/d)后出現低血藥濃度的比例分別為61.7%、83.3%、35.3%、55.6%，均高于體質量<50 kg者，差異均有統(tǒng)計學意義。服用RFP(450 mg/d)者中年齡<18歲和18～59歲者出現低血藥濃度的比率高于年齡≥60歲者，差異有統(tǒng)計學意義。結核病并發(fā)糖尿病者出現INH和PZA低血藥濃度的比率分別為72.6%和53.8%，高于未并發(fā)糖尿病者，差異均有統(tǒng)計學意義。服用EMB者平均血藥濃度較低，男性、女性患者EMB平均血藥濃度分別為(1.27±0.77) mg/L和(1.58±1.11) mg/L，體質量<50 kg和≥50 kg者平均血藥濃度分別為(1.67±1.25) mg/L和(1.34±0.84) mg/L，均低于參考范圍下限(2 mg/L)。患者服用PZA的血藥濃度受性別、體質量、并發(fā)糖尿病等因素影響，見表2～6。

討論

INH、EMB、PZA、RFP作為一線抗結核藥物，其在患者體內維持適宜的血藥濃度是其發(fā)揮療效的基石。抗結核藥物治療是一個長期的過程，如果患者體內血藥濃度低于之治療范圍，不但不能起到良好的治療作用，反而會誘發(fā)耐藥；而血藥濃度過高則有可能引起不良反應。根據文獻報道，考慮INH、EMB、PZA、RFP在患者體內血藥濃度達到峰值的時間和臨床操作可行性，認為口服給藥后2 h的血藥濃度可作為峰濃度[2]。筆者對研究對象服藥后2 h 的血藥濃度與各藥物的目標濃度范圍進行比較，具有一定的臨床價值。筆者對連續(xù)服藥7 d及以上的住院結核病患者進行血藥濃度監(jiān)測，用于掌握患者體內藥物濃度的情況，作為后續(xù)為患者調整治療方案的參考。結果顯示，患者服藥2 h后體內INH、EMB、PZA和RFP(600 mg/d或450 mg/d)的低血藥濃度發(fā)生率分別為57.3%、82.2%、29.8%、36.3%和51.6%，均無法達到參考值范圍。已有研究顯示，一線抗結核藥物低血藥濃度發(fā)生的情況：INH低血藥濃度發(fā)生率約為2%～80%，EMB為2%～41%，PZA為1%～30%，RFP為10.6%～95%[3-10]。可見，低血藥濃度現象在目前臨床治療結核病過程中非常普遍。

表2 不同臨床特征研究對象服用異煙肼2 h后血藥濃度情況

表3 不同臨床特征研究對象服用乙胺丁醇2 h后血藥濃度情況

表4 不同臨床特征研究對象服用吡嗪酰胺2 h后血藥濃度情況

表5 不同臨床特征研究對象服用利福平(450 mg/d)2 h后血藥濃度情況

表6 不同臨床特征研究對象服用利福平(600 mg/d)2 h后血藥濃度情況

分析發(fā)現，INH、EMB、PZA和RFP服藥后的血藥濃度均受患者體質量影響。在每日給藥劑量相同的情況下，體質量<50 kg的患者每千克體質量給藥劑量較高，低血藥濃度發(fā)生的比率較低，而低血藥濃度的情況在體質量≥50 kg的患者中發(fā)生比率較高。這與Um等[10]在其研究中提到INH、RFP和PZA血藥濃度與每千克體質量給藥劑量呈正相關的結論一致。本次研究結果提示，在給結核病患者制定用藥劑量時，需要充分考慮患者體質量這一關鍵因素。

本次研究發(fā)現，結核病并發(fā)糖尿病患者服用INH和PZA出現低血藥濃度的比率明顯高于未并發(fā)糖尿病的患者，提示結核病并發(fā)糖尿病的患者更容易出現低血藥濃度的情況。糖尿病是結核病的重要并發(fā)疾病之一，糖尿病患者也是結核病的易感者。有研究顯示，結核病并發(fā)糖尿病患者在結核病患者中所占的比率將不斷增大[2]。結核病并發(fā)糖尿病的患者受到胃腸道功能和代謝功能的影響，會引起藥物吸收不良或延遲吸收，可能是造成患者低血藥濃度發(fā)生的重要因素[2]。在結核病并發(fā)糖尿病的患者中低血藥濃度發(fā)生較為普遍，有76%的患者服用INH和RFP后，兩種藥物中任一種或兩者同時在患者體內血藥濃度不能達到參考值范圍[11]。本次研究中，PZA在患者體內血藥濃度監(jiān)測結果與李艷靜等[12]研究結果存在差異，其研究顯示結核病患者并發(fā)糖尿病與否對體內PZA血藥濃度無影響。在本研究中，結核病并發(fā)糖尿病患者服用PZA后出現低血藥濃度的比率大于未并發(fā)糖尿病的結核病患者。兩項研究出現結果差異可能是由于患者例數不同所致。結核病并發(fā)糖尿病患者的治療成功率較低，痰菌陰轉的時間長，由于患者可能還并發(fā)糖尿病腎病或其他心血管疾病等，會影響其對藥物的吸收和代謝，致使其在服藥期間的肝損傷和胃腸道不良反應發(fā)生率高于單純結核病患者。多項研究顯示，低血藥濃度可能是導致患者治療成功率低的誘因[11,13-15]。因此，結核病患者在治療前有必要進行糖尿病篩查，并在治療過程中對患者血糖進行嚴格控制，尤其對并發(fā)糖尿病患者在抗結核藥物治療過程中進行血藥濃度監(jiān)測十分重要。

本次研究結果顯示，82.2%的患者EMB血藥濃度未達到參考值最低限，這與既往報道中EMB低血藥濃度發(fā)生率為2%～41%的差異較大[5,8-10]。在《臨床診療指南：結核病分冊》[15]中推薦EMB服用劑量為750 mg/d，1次頓服，筆者所在醫(yī)院即對患者采用此服藥方法。而參考文獻[2]中報道的EMB給藥劑量為25 mg·kg-1·d-1，按照患者體質量為50 kg計算，患者每日EMB給藥劑量為1250 mg，遠高于我院所采用的給藥劑量。因此，考慮此為導致本研究中研究對象EMB低血藥濃度發(fā)生率較高的原因。

綜上所述，本次研究結果提示，一線抗結核藥物低血藥濃度發(fā)生情況較為普遍，患者體質量、性別、年齡、并發(fā)糖尿病與否均為影響血藥濃度的重要因素。由此提示，臨床醫(yī)生需要根據患者體質量的具體情況制定給藥劑量，并進行血藥濃度監(jiān)測。

同時，本研究也存在一些不足之處。首先，本次研究為回顧性研究，是通過對患者住院期間的電子病歷獲取的信息，未進行患者治療成功率、不良反應發(fā)生情況和復發(fā)情況資料的獲取和分析，故未探討治療轉歸與血藥濃度之間的關系。第二，除文中所述的相關因素外，影響血藥濃度的因素還有很多，如結核病患者復雜的病理狀態(tài)、藥物代謝酶的基因型、聯合用藥時藥物之間的相互作用和同時患有其他并發(fā)癥等情況。

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