VEGF、VEGFR-3在前列腺癌組織中的表達及意義

孫樹本，劉平，繆起龍，江靚，王建強

前列腺癌發病率位于我國男性泌尿生殖系統惡性腫瘤第3位，前列腺癌通過血管和淋巴管發生遠處轉移，影響患者預后，是高病死率的主要原因[1-3]。血管內皮生長因子（VEGF）/血管內皮生長因子受體（VEGFR）信號通路與腫瘤新生血管、淋巴管生成相關，與前列腺的發生轉移存在著密切的聯系[4-6]。本文探討VEGF、VEGFR-3的表達與前列腺癌病理分級、臨床分期、淋巴結轉移和臨床分期的關系，分析其與前列腺癌浸潤和轉移發生和發展的相關機制?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取寧波大學醫學院附屬醫院2016年1月至2017年12月前列腺癌患者58例為研究組，另選取同期前列腺增生患者38例作對照組。研究組平均年齡（62.1±9.1）歲。取標本前1周內均未進行導尿、前列腺按摩等檢查，術前未接受放化療及內分泌治療；術后病理證實為前列腺癌；臨床資料完整。對照組平均年齡（62.9±10.7）歲。臨床分期采用 TNM 分期，病理分級采用Gleason評分。兩組一般資料差異均無統計學意義（＞ 0.05）。

1.2 方法 兩組均于術中留取前列腺標本，固定在10%甲醛中，石蠟包埋，切片。組織中VEGF、VEGFR-3表達采用免疫組化SP法，具體方法詳見試劑盒說明。兔抗人VEGF、VEGFR-3多克隆抗體試劑購自北京博奧森生物技術有限公司。采用用BI-2000醫學圖像分析系統（成都泰盟科技有限公司）對圖像進行分析，測量其平均光密度值。

1.3 統計方法 所有數據用SPSS 21.0進行分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用 檢驗；計數資料采用2檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組VEGF、VEGFR-3表達水平比較 研究組VEGF、VEGFR-3表達水平均高于對照組組（均P＜ 0.05）。見表 1。

2.2 研究組不同病理分級組織中VEGF、VEGFR-3表達水平比較 將研究組按Gleason分級分為兩組，Gleason分級≥6分組和Gleason分級＜6分組。Gleason分級≥6分組VEGF表達水平明顯高于 Gleason分級＜ 6分組（＜0.05）；兩組VEGFR-3表達水平無統計學差異（＞0.05）。見表2。

2.3 研究組不同臨床分期組織中VEGF、VEGFR-3表達水平比較 將研究組按臨床分期分為I+II期組和Ⅲ+Ⅳ期組，Ⅲ+Ⅳ期組組織中VEGF表達水平明顯高于I+II期組（＜0.05）；兩組VEGFR-3表達水平無統計學差異（＞0.05）。見表 3。

2.4 研究組淋巴結轉移陽性組和陰性組血清VEGFF、VEGFR-3表達水平比較 將研究組按有無淋巴結轉移分為淋巴結轉移陽性組和陰性組。淋巴結轉移陽性組組織中VEGF、VEGFR-3表達水平明顯高于淋巴結轉移陰性組（均＜0.05），見表 4。

3 討論

VEGF在血管生成初級階段起到極其重要作用。VEGFR-3僅表達于成人淋巴管內皮細胞，作為淋巴管特異標記物，被稱為為淋巴管內皮生長因子受體，在淋巴管生成中的作用和對腫瘤淋巴轉移的密切相關性已成為研究熱點。既往研究表明，VEGF/VEGFR-3通路可以促進腫瘤新生血管生成，與前列腺的發生轉移存在著密切的聯系。譬如雄激素可以促進基質細胞和腫瘤細胞的VEGF產生和血管生成，從而刺激前列腺癌細胞生長[7-8]。而且在前列腺癌患者當中減少荷爾蒙則可抑制 VEGF表達和血管生成，并且誘導腫瘤細胞死亡[9]。其他一些研究也表明前列腺癌與VEGF之前存在著密切聯系，例如前列腺癌相比正常前列腺組織當中VEGF含量更高[10]。血液和尿液當中的VEGF含量水平也與前列腺癌患者的生存期存在著密切聯系，VEGF含量高的患者生存期顯著短于VEGF含量低的患者[11]。與此同時，VEGF與前列腺癌的骨轉移也存在有密切聯系，VEGF被認為可以協助腫瘤細胞識別骨骼并促進其在骨內增殖[12]。鑒于VEGF在腫瘤發生當中的作用，因此一些腫瘤藥物也以VEGF為“靶點”。

本研究表明，前列腺癌患者組織中VEGF、VEGFR-3表達明顯高于前列腺增生組；病理分級亞組Gleason分級≥6分組組織中VEGF高于Gleason分級＜6分組；前列腺癌臨床分期III+Ⅳ組患者組織中VEGF高于I+II組；前列腺癌淋巴結轉移陽性組VEGF、VEGFR-3高于淋巴結未轉移組。前列腺癌患者病理分級高、腫瘤分期高、淋巴結轉移組織中VEGF表達高，提示組織中VEGF與腫瘤病理分級、臨床分期、淋巴結轉移密切相關，組織中VEGFR-3與淋巴結轉移密切相關。癌細胞通過血管和淋巴管發生遠處轉移影響患者預后、復發，是高致死率的主要原因。VEGF是前列腺上皮細胞增殖、分化和惡性浸潤的調節者。在前列腺癌的發生發展中，VEGF可以促進腫瘤新生血管形成、腫瘤浸潤轉移，調控淋巴管生成促進淋巴轉移[7-8]。

VEGF/VEGFR-3通路促進內皮細胞的增殖、遷移，引起腫瘤新生血管和淋巴管的形成，豐富的新生血管不僅增加癌細胞進入血液循環的，并侵入鄰近伴行的淋巴管，促進腫瘤淋巴浸潤轉移[9-10]。血清VEGF檢測可作為一種有價值術前評價前列癌臨床分期、轉移的指標。

[1]Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics[J].CA Cancer JClin,2015(1)65：5-29.

[2] 韓蘇軍,張思維,陳萬青,等.中國前列腺癌死亡現狀及流行趨勢分析[J].中華泌尿外科雜志,2012,33(11)：836-839.

[3] Chen J,De S,Brainard J,etal.Metastatic properties of prostatecancer cellsarecontrolled by VEGF[J].Cell Commun Adhes,2004,11(1)：1-11.

[4] De S,Chen J,Narizhneva NV,et al.Molecularpathway for cancer metastasistobone[J].JBiol Chem,2003,278(40)：39044-39050.

[5]Duque JL,Loughlin KR,Adam RM,etal.Plasmalevelsof vascular endothelial growth factor are increased in patients with metastatic prostatecancer[J].Urology,1999,54(3)：523-527.

[6] Labropoulou VT,Theocharis AD,Symeonidis A,et al.Pathophysiology and pharmacological targeting of tumor-induced bone disease：currentstatusand emergingtherapeutic interventions[J].Curr Med Chem,2011,18(11)：1584-1598.

[7]Alitalo K,Tammela T,Petrova TV.Lymphangiogenesisindevelopmentand human disease[J].Nature,2006,438(70)：946-953.

表1 兩組VEGF、VEGFR-3表達水平pg/ml

表2 研究組不同病理分級組織中VEGFF、VEGFR-3表達水平比較 pg/ml

表3 研究組不同臨床分期組織中VEGFF、VEGFR-3表達水平比較 pg/ml

表4 研究組有無淋巴結轉移組織中VEGFF、VEGFR-3表達水平比較 pg/ml

[8] Olsson AK,Dimberg A,Kreuger J,et al.VEGFreceptor signalling-in control of vascular function[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2006,7(5)：359-371.

[9] Phung TL, Ziv K, Dabydeen D,et al. Pathological angiogenesis is induced by sustained Akt signaling and inhibited by rapamycin[J]. Cancer Cell,2006,10(2)：159-170.

[10] Jin X, Yin J, Kim SH, et al. EGFR-AKTSmad signaling promotes formation of glioma stem-like cells and tumor angiogenesis by ID3-driven cytokine induction[J]. Cancer Res,2011,71(22)：7125-7134.