疏風宣肺止咳湯聯合孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘的療效及其對血清IgE、IL-4、TNF-水平的影響

石筱林，潘曉英，李蘇英

咳嗽變異性哮喘（CVA）是小兒常見的呼吸系統疾病之一，被認為可能是支氣管哮喘的特殊類型及早期階段[1]。鑒于CVA的本質是哮喘，而白三烯在哮喘的發病中具有重要作用，因而白三烯受體調節療法成為近年來治療的新靶點[2]，其中以孟魯司特鈉在臨床應用最具代表性。祖國醫學將CVA歸為“風咳”、“喘證”等范疇，為本虛標實之證，認為病機在于臟腑失調、風邪犯肺、肺失宣降，治則以疏風宣肺為法[3]。筆者采用疏風宣肺止咳湯聯合孟魯司特鈉治療小兒CVA，取得了較為滿意的臨床療效，降低了血清炎癥因子水平，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集浙江省新昌縣中醫院2017年1—10月小兒呼吸內科門診收治的CVA患兒120例。納入標準：（1）西醫診斷符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[4]關于小兒CVA的診斷標準，病程≥1個月；（2）中醫診斷符合《中醫診斷與鑒別診斷學》[5]關于合風邪犯肺型的診斷標準；（3）年齡3～14歲；（4）近1個月內未采用過激素治療；（5）患兒監護人自愿參與試驗，并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并上呼吸道感染、慢性支氣管炎、肺結核及鼻后滴流綜合征等其他呼吸系統疾病；（2）心、肝、腎等重要臟器功能不全或其他嚴重的內外科疾病；（3）有孟魯司特鈉或其他過敏史；（4）同期參與其他臨床試驗者。中止和脫落標準：（1）依從性差，未遵醫囑治療者；（2）中途退出或失訪患者；（3）治療期間發生嚴重不良反應者；（4）資料不全影響療效或指標判斷者。按照隨機數字表法將120例患兒分為對照組和觀察組，各60例。對照組中男33例，女27例；年齡3～14歲，平均（7.3±3.1）歲；病程1～15個月，平均（5.1±2.0）個月。觀察組中男35例，女25例；年齡3～13歲，平均（6.8±2.9）歲；病程2～18個月，平均（5.5±2.1）個月。兩組患兒一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準同意，所有患兒監護人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 在抗感染、止咳治療的基礎上，予以丙酸倍氯米松吸入治療和孟魯司特鈉咀嚼片治療。丙酸倍氯米松（山東京衛制藥有限公司）用法：5歲以下給予100 g/d，5～14歲給予200 g/d，分早晚兩次吸入，根據患兒情況控制流速。孟魯司特鈉（魯南貝特制藥有限公司）用法：5歲以下給予4 mg/次，5～14歲給予5mg/次，睡前頓服。規律治療2個月，期間不改用其他藥物治療。

1.2.2 觀察組 在對照組治療的基礎上，輔以疏風宣肺止咳湯治療。疏風宣肺止咳湯基本方組成：炙麻黃、苦杏仁、浙貝母、蟬蛻、前胡、炙枇杷葉、白僵蠶各10 g，桔梗、枳殼、五味子各8 g，細辛3 g，炙甘草6 g。隨證加減：兼寒者加防風、法半夏各10g；兼熱者加桑白皮、桑葉各10 g；兼陰虛者加沙參、麥門冬各10g；痰盛者加茯苓、陳皮各6 g。每天1劑，水煎煮至 200 ml，2 次/d，飯后 30 min 服用，療程同對照組。

1.3 評價和觀察指標

1.3.1 中醫癥候積分 治療前、治療2個月后，參照文獻[6]所述標準，采用記分法，對CVA患兒咳嗽、咽癢、氣急等主癥以及失眠、口干苦、大便秘結等次癥累計中醫癥候積分。

1.3.2 氣道高反應性（BHR）及肺功能（1）記錄兩組咳嗽減輕時間、夜咳停止時間及咳嗽消退時間。（2）BHR：分別于治療前、治療2個月后，評價患兒的BHR。吸入逐次遞增濃度的乙酰甲膽堿，采用astograph TCK-6100H型氣道反應性測定儀（日本CHEST公司）檢測呼吸阻力（Rrs）、最低反應閾值（Dmin）及氣道傳導率下降斜度（SGrs）的變化情況。（3）肺功能：分別于治療前、治療2個月后，采用肺功能儀測定用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）及呼氣峰值流速（PEF）。

1.3.3 血清免疫球蛋白E（IgE）、白細胞介素-4（IL-4）、腫瘤壞死因子-（TNF- ）水平 分別于治療前、治療2個月后，在清晨、空腹狀態下抽取患兒肘靜脈血3 ml，2 000 r/min離心 5 min，分離血清，―20℃冰箱保存待測。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清IgE、IL-4、TNF-水平，試劑盒購于上海紀寧實業有限公司，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.4 不良反應 記錄治療過程中出現的不良反應，并分別于治療前、治療2個月后檢測血、尿、大便常規，心電圖及肝、腎功能等指標。

1.4 療效判定標準 依據2002年國家衛生部發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，根據治療前后BHR及中醫癥候積分減分率判定療效，中醫癥狀積分減少率=［（治療前積分－治療2個月后積分）/治療前積分］×100%。具體分為：（1）臨床控制：中醫臨床癥候完全消失，BHR測定陰性，血清IgE、肺功能基本恢復正常，積分減少率≥90%；（2）顯效：中醫臨床癥候、BHR、血清IgE、肺功能明顯改善，積分減少率60%～90%；（3）好轉：中醫臨床癥候、BHR、血清IgE、肺功能有一定改善，積分減少率35%～59%；（4）無效：中醫臨床癥候、BHR、血清IgE、肺功能無明顯改善，甚或加重，積分減少率＜35%。以臨床控制、顯效、好轉計算總有效率。

1.5 統計方法 采用SPSS21.0統計軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差表示，采用 檢驗；計數資料采用2檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫癥候積分及咳嗽變化情況研究期間，對照組3例患兒失訪；觀察組1例患兒退出研究，1例患兒未按既定方案治療，2例患兒失訪。對照組、觀察組有效受試患兒分別為57例、56例。治療前，兩組中醫癥候積分比較差異無統計學意義（=0.11，＞ 0.05）。治療2個月后，兩組中醫癥候積分均降低（對照組=6.99、觀察組=9.82，均P＜ 0.05），且觀察組中醫癥候積分低于對照組（=4.63＜0.05）。觀察組咳嗽減輕時間、夜咳停止時間、咳嗽消退時間均少于對照組（=5.06、3.82、4.13，均P＜ 0.05）。見表1。

2.2 BHR相關指標 治療前，兩組Rrs、Dmin、SGrs比較差異均無統計學意義（≤0.20，均＞0.05）。治療2個月后，兩組Dmin均有不同程度的升高、SGrs均有不同程度的降低（≥4.87，均＜0.05）；觀察組 Dmin水平高于對照組（=4.23＜0.05），SGrs水平低于對照組（=5.13＜0.05）。見表2。

2.3 肺功能指標 治療前，兩組FVC、FEV1、PEF水平比較差異均無統計學意義（≤0.31，均＞0.05）。治療2個月后，兩組FVC、FEV1、PEF水平均升高(≥4.96，均＜0.05)；觀察組 FVC、FEV1、PEF水平均高于對照組（≥3.36～3.97，均P＜ 0.05），見表 3。

2.4 血清IgE、IL-4、TNF-水平 治療前，兩組間血清IgE、IL-4、TNF-水平比較差異均無統計學意義（≤0.49，均＞0.05）。治療2個月后，兩組血清IgE、IL-4、TNF-水平均降低（≥4.55，均＜0.05）；觀察組血清IgE、IL-4、TNF-水平均低于對照組（≥4.13，均P＜ 0.05），見表 4。

2.5 臨床療效 對照組中臨床控制 9例，顯效16例，好轉20例，無效12例，總有效率為78.95%；觀察組中臨床控制23例，顯效16例，好轉13例，無效4例，總有效率為92.86%；觀察組總有效率高于對照組（2=4.50P＜ 0.05）。

2.6 不良反應 治療期間，觀察組1例患兒右前臂出現一過性瘙癢、紅斑，約0.5 h后自行緩解，未影響繼續治療。此外，兩組均未見其他明顯的不良反應。治療前后，兩組血、尿、大便常規，心電圖，肝、腎功能等均未見明顯異常。

表1 兩組治療前后中醫癥候積分及咳嗽變化情況比較

表2 兩組治療前后BHR相關指標比較

3 討論

截至目前，關于CVA的發病機制仍未完全闡明，多數學者認為，CVA是由多種炎性細胞和炎性介質共同參與的一種氣道慢性炎癥反應性疾病，并由此引起氣道反應性增高，引起可逆性的氣道阻塞[1]。在此過程中，白三烯是CVA發生的主要介質，它與IgE、IL-4相互作用、相互影響，引起TNF-的大量釋放，共同構成CVA的病理生理基礎，可促進炎癥細胞聚集；使血管通透性和氣道高反應性增加，引發支氣管平滑肌收縮、支氣管黏膜水腫、支氣管阻塞，加劇CVA的發作[8]。基于此，本研究選用血清IgE、IL-4、TNF-作為主要的客觀評價指標。本研究中，兩組均采用的孟魯司特鈉是強效、特異性的白三烯受體拮抗劑，通過作用于其受體而有效抑制氣道平滑肌中白三烯多肽的活性，進而降低血管通透性、減少嗜酸性粒細胞浸潤和緩解支氣管痙攣[9]，此外白三烯還能抑制炎癥細胞的成熟，減輕氣道的反應，已被全球哮喘防治創議(GINA)推薦用于各種類型哮喘的臨床治療[10]。

《內經》記載“五臟六腑皆令人咳”，中醫認為“風咳”、“喘證”等多由風邪引起，以風邪外襲，傷于肺衛，肺失宣降，氣機上逆而咳[3]。基于此，本研究中觀察組另選用疏風宣肺止咳湯輔助治療。方中炙麻黃宣肺、定喘，兼解表散寒；苦杏仁降氣、化痰、止咳平喘；炙麻黃、苦杏仁一升一降，宣肺平喘，使肺氣以宣發肅降[11]；桔梗開宣肺氣、利咽止咳，寬胸利膈，可助炙麻黃、苦杏仁宣降肺氣，化痰止咳；浙貝母清熱化痰、降泄肺氣，與桔梗相伍使肺氣宣通、痰結潤化、擴張支氣管平滑肌；前胡宣肺理氣，疏風解痙；炙枇杷葉、蟬蛻以疏利風邪，透邪外出，舒緩氣道而解痙止咳；枳殼降逆止咳；蟬蛻宣肺清熱，解痙祛風；五味子收斂肺氣；甘草止咳兼調和諸藥。方中諸藥配伍，宣降同施，溫潤并用，共奏疏風宣肺、降逆止咳之功[12-13]。現代藥理學研究表明：炙麻黃的主要有效成分為麻黃堿和偽麻黃堿，其中麻黃堿具有擬腎上腺素樣作用，可通過釋放遞質（間接作用），以及直接激動 -腎上腺素能受體、-腎上腺素能受體，松弛支氣管平滑肌[14]；低濃度偽麻黃堿具有與麻黃堿相似的對支氣管解痙作用；苦杏仁中的苷類具有鎮咳及顯著的抗炎作用；蟬蛻中的氨基酸等有效成分有免疫抑制及抗過敏作用；甘草所含的甘草素在體內水解為甘草次酸，具有類似于腎上腺皮質激素的抑制炎癥及抗過敏作用，以及中樞性鎮咳、保護支氣管黏膜等作用[15]。

表3 兩組治療前后肺功能指標比較

表4 兩組治療前后血清IgE、IL-4、TNF-水平比較

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