腫瘤微環(huán)境膠原變化和腫瘤轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

李志明，邱煒鳳，張杰銘，王祿芳，郭志榮 綜述，嚴(yán) 俊 審校

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510515；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院普外科，廣州 510515)

膠原作為膠原原纖維存在于細(xì)胞外基質(zhì)中，是脊椎動物肌腱、軟骨、骨和皮膚組織的主要拉伸元素，為組織提供拉伸強(qiáng)度，并在組織支架、細(xì)胞黏附、細(xì)胞遷移、癌癥、血管生成、組織形態(tài)發(fā)生和組織修復(fù)等方面有重要作用[1]。

1 腫瘤微環(huán)境膠原變化

腫瘤微環(huán)境中Ⅰ型膠原的變化可以促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，主要表現(xiàn)在新生膠原、密度、方向、長度、交聯(lián)等方面，見圖1。

圖1 腫瘤微環(huán)境中Ⅰ型膠原的變化促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移

1.1新膠原的產(chǎn)生 α1(Ⅰ)3(由3個(gè)α1鏈組成的同源三聚體)是僅在癌組織中表達(dá)的Ⅰ型膠原蛋白亞型，這種由浸潤性癌細(xì)胞產(chǎn)生的同型三聚體含有腫瘤膠原的特定片段并且對基質(zhì)金屬蛋白酶抵抗，癌細(xì)胞可以在基質(zhì)膠原被基質(zhì)金屬蛋白酶清除后利用它建立一種侵襲通路(表1)，來支持腫瘤細(xì)胞增殖和引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。它促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲的作用是明確的[2]。新膠原會出現(xiàn)在腫瘤中，新的膠原表位HU177也會選擇性地在卵巢癌中產(chǎn)生，HU177膠原表位的產(chǎn)生提供了存在于基質(zhì)細(xì)胞上先前無法識別的α10β1配體，此配體選擇性控制血管生成和基質(zhì)細(xì)胞積累，積累的基質(zhì)細(xì)胞通過分泌促進(jìn)卵巢腫瘤生長的致瘤因子促進(jìn)腫瘤的生長侵襲[3]，見表1。

表1 Ⅰ型膠原變化和對應(yīng)的促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制

1.2膠原密度 在腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中同時(shí)存在膠原的降解生成等生理過程，上述生理過程共同調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)中膠原的密度。膠原密度的增加會促進(jìn)腫瘤的生成和進(jìn)展。脯氨酰羥化酶、賴氨酰氧化酶等的表達(dá)可以促進(jìn)乳腺腫瘤中的膠原沉積[4]?；|(zhì)金屬蛋白酶在腫瘤侵襲的前沿降解基質(zhì)膠原[5]，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)和活性可以作為一個(gè)抗癌的直接靶點(diǎn)[6]，ROCK信號通路也是通過基質(zhì)金屬蛋白酶來促進(jìn)胰腺腺癌的發(fā)展[7]。Ⅰ型膠原以外的其他類型膠原生成增多也會對腫瘤的轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響。在卵巢腫瘤中甲硫氨酸t(yī)RNA可以促進(jìn)間質(zhì)成纖維細(xì)胞Ⅱ型膠原的分泌，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長和血管發(fā)生[8]。乳腺癌中，Ⅲ型膠原蛋白通過抑制黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程來限制腫瘤轉(zhuǎn)移，體內(nèi)外試驗(yàn)表明Ⅲ型膠原蛋白缺乏均可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，減少腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移與Ⅳ型膠原蛋白的增高密切相關(guān)，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌原發(fā)灶基質(zhì)中Ⅳ型膠原蛋白高表達(dá)[10]。肺腫瘤中，Ⅴ型膠原蛋白增加內(nèi)皮和上皮細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲[11]。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞重塑一個(gè)富含膠原蛋白的基質(zhì)[12]，膠原密度增加使得基質(zhì)增厚和硬化，促進(jìn)細(xì)胞遷移、腫瘤轉(zhuǎn)移[13]。在小鼠乳腺組織增加膠原可以增加約3倍的腫瘤形成概率，以及約3倍的肺轉(zhuǎn)移概率[14]，繼續(xù)在淋巴結(jié)中觀察膠原密度，腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中膠原密度明顯增加，上述結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的癌細(xì)胞仍然可以改變淋巴結(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的組成來促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[15]。

1.3膠原纖維的方向 膠原纖維為癌細(xì)胞提供了1個(gè)支架，膠原纖維錨定點(diǎn)和形狀的保持促進(jìn)了癌細(xì)胞的增殖侵襲[16]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)1級乳腺癌中膠原纖維與腫瘤邊界平行，3級乳腺癌膠原纖維與腫瘤邊界接近垂直，在腫瘤發(fā)生侵襲的部位，膠原纖維垂直于不規(guī)則形狀的腫瘤邊界[17]。乳腺癌細(xì)胞沿著膠原纖維排列方向突破基底膜，進(jìn)入血管內(nèi)滲，實(shí)驗(yàn)證明上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞介導(dǎo)肌動蛋白收縮性以定向膠原纖維[18-19]，細(xì)胞侵襲沿著膠原纖維表明膠原纖維方向的改變促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲[17]。對8周和10周腫瘤樣本膠原排列的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了膠原纖維與切線的夾角從0°～90°的轉(zhuǎn)變[14]，利用膠原排列與腫瘤邊界切線的夾角來度量和預(yù)測侵襲轉(zhuǎn)移情況，為臨床提供一種新的評估預(yù)測腫瘤進(jìn)展情況的方法[20]。

1.4膠原纖維的長度 研究發(fā)現(xiàn)在頭頸部、食管癌和結(jié)直腸癌的腫瘤基質(zhì)中，增加的膠原纖維長度與患者的低存活率存在相關(guān)性，上述膠原纖維長度的改變是由一部分平滑肌肌動蛋白陽性的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞介導(dǎo)[21]，見表1。

1.5膠原蛋白的交聯(lián) 膠原交聯(lián)的發(fā)生使細(xì)胞外基質(zhì)變硬，組織纖維化，膠原交聯(lián)通過整合素信號系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[22]，見表1。賴氨酰羥化酶2通過羥化膠原蛋白上的賴氨酸殘基，增加膠原交聯(lián)，增加組織硬度從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[23]。賴氨酰氧化酶氧化催化膠原和彈性蛋白之間的共價(jià)交聯(lián)，保持細(xì)胞外基質(zhì)的剛性和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性來促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[24-25]。

2 變化的膠原影響腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制

膠原是把雙刃劍，乳腺癌中細(xì)胞外基質(zhì)3型膠原可以抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[9]。膠原主要通過下列幾個(gè)方面促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。

2.1促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程 腫瘤和細(xì)胞外基質(zhì)之間的不平衡生物力學(xué)是引發(fā)EMT的關(guān)鍵觸發(fā)因素，并導(dǎo)致腫瘤侵襲[26-27]。這種生物力導(dǎo)致EMT，使得癌細(xì)胞形態(tài)變化，黏附性能減弱，運(yùn)動性和侵襲性增強(qiáng)[28]。

2.2直接增大轉(zhuǎn)移距離和空間 乳腺腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)膠原重新定向，垂直邊界的膠原纖維不增加腫瘤細(xì)胞侵襲速度，但可以通過增大行進(jìn)的距離和空間來促進(jìn)遷移的效率[29]，見表1。

2.3通過基質(zhì)及免疫細(xì)胞等間接影響 隱蔽性膠原表位提供了促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞積累的新配體，基質(zhì)細(xì)胞分泌促進(jìn)卵巢腫瘤生長的致瘤因子從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[3]。與中性粒細(xì)胞信號相關(guān)的細(xì)胞因子在膠原密集型乳腺腫瘤微環(huán)境中明顯升高，實(shí)驗(yàn)證明用抗中性粒細(xì)胞抗體治療可以減少腫瘤數(shù)目并抑制轉(zhuǎn)移，在野生型乳腺腫瘤中無明顯效果，中性粒細(xì)胞在膠原密集型乳腺腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中加速腫瘤進(jìn)展[30-31]。膠原蛋白在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞抑制或促進(jìn)腫瘤侵襲方面起關(guān)鍵作用[32]，研究表明在Ⅰ型膠原上培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞降低了其對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，表明膠原抑制巨噬細(xì)胞分化為抗腫瘤M1型來促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[33]。膠原降解產(chǎn)物可用作單核細(xì)胞的趨化性刺激物[34-35]，膠原降解片段可招募腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中很豐富，可以用來預(yù)測預(yù)后不良[36]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞響應(yīng)于腫瘤進(jìn)展，促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生、侵襲和外滲[37-38]。細(xì)胞外硬度可以通過整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的粘連和膠原介導(dǎo)的白細(xì)胞相關(guān)Ig樣受體的激活來影響T淋巴細(xì)胞活化[39]。

2.4驅(qū)動代謝轉(zhuǎn)變 膠原密度驅(qū)動乳腺癌細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)變。與在低密度基質(zhì)中培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞相比，在高密度膠原基質(zhì)中生長的乳腺癌細(xì)胞通過三羧酸循環(huán)的氧消耗和葡萄糖代謝均降低，谷氨酰胺驅(qū)動三羧酸循環(huán)的能力顯著增強(qiáng)，這些功能代謝的改變反映了代謝基因表達(dá)的顯著變化。腫瘤細(xì)胞改變其代謝以支持腫瘤的進(jìn)展和增殖[40]。

2.5介導(dǎo)水?dāng)U散和大分子運(yùn)輸 Ⅰ型膠原纖維增強(qiáng)惡性乳腺腫瘤中的水?dāng)U散。在腫瘤中觀察到致密排列的纖維可以促進(jìn)分子的定向移動(表1)，和低Ⅰ型膠原纖維密度的區(qū)域相比，高膠原密度的區(qū)域具有較高的大分子運(yùn)輸[41]。

2.6促進(jìn)基因表達(dá) 膠原密度增加促進(jìn)腫瘤細(xì)胞環(huán)氧合酶-2(COX-2)基因的表達(dá)(表1)，COX-2在促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移方面具有直接作用[42]。結(jié)腸腫瘤中膠原蛋白誘導(dǎo)間充質(zhì)基因表達(dá)，促進(jìn)上皮向間質(zhì)的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲[43]。膠原結(jié)合受體Endo180通過轉(zhuǎn)化生長因子β信號介導(dǎo)來促進(jìn)基因表達(dá)，促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移[44]。

2.7促進(jìn)血管生成 膠原代謝的抑制具有抗血管生成作用，血管形成和存活與基底膜處合適的膠原合成和沉積密切相關(guān)[45]。特別是血管基底膜中的Ⅳ型膠原在調(diào)節(jié)血管生成中起關(guān)鍵作用，Ⅳ型膠原的結(jié)構(gòu)完整性對于腫瘤血管生成是最重要的[46]。

3 應(yīng) 用

3.1基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)的膠原降解導(dǎo)致外周循環(huán)膠原片段增多，因此在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血清中膠原片段升高。Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型膠原的蛋白質(zhì)片段可以作為結(jié)直腸癌新的生物標(biāo)志物，與具有腺瘤和對照組的受試者相比，生物標(biāo)志物在癌癥患者血清中水平顯著升高。生物標(biāo)記物在Ⅳ期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血清中與所有其他階段相比顯著升高，這些生物標(biāo)記物(特別是Pro-C3)的水平可以用來評估腫瘤侵襲性和發(fā)展情況，這將為腫瘤患者診斷和監(jiān)測治療效果提供新的臨床工具[47]。

3.2放射治療促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白特定的纖維排列，因此在治療后仍然有腫瘤細(xì)胞存活，定向的膠原纖維網(wǎng)可能會促進(jìn)更加具有侵襲力的轉(zhuǎn)移。為改善上述情況通過直接修復(fù)細(xì)胞外基質(zhì)中膠原纖維方向以達(dá)到阻止腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用[19]。

3.3原位腫瘤的三維成像顯示了3個(gè)腫瘤相關(guān)膠原特征(TACS)，其提供了一種新的描述腫瘤情況的方法：TACS-1，膠原密度增加作為定位小腫瘤區(qū)域的標(biāo)志；TACS-2，在腫瘤周圍緊繃膠原纖維的存在，表明腫瘤生長導(dǎo)致腫瘤體積增加；TACS-3，促進(jìn)侵襲的特定排列的膠原纖維，表明腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性生長潛力[17]。在臨床根據(jù)上述膠原特征可以對腫瘤進(jìn)行預(yù)測評估，解決困擾臨床工作的一大難點(diǎn)。

4 小 結(jié)

研究不同病理類型的腫瘤微環(huán)境中膠原的具體變化，以及膠原變化影響不同來源腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制，通過膠原在不同類型腫瘤建立腫瘤預(yù)測模型是未來對膠原變化和腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系研究的重點(diǎn)，腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境膠原密切相關(guān)，對膠原變化和腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系做深入研究可對防治腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)生重要的臨床意義。

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