丙戊酸誘發癲癇患兒高氨血癥的相關因素分析

林劍明

(廈門市兒童醫院 復旦大學附屬兒科醫院廈門分院兒內神經科，福建 廈門 361006)

癲癇是一種常見的神經系統疾病，由于反復發作而導致遷延不愈，需要長期藥物治療，通過藥物治療能夠使70%的患者發作得到控制[1]。丙戊酸(valproic acid，VPA)是目前眾多的抗癲癇藥物中臨床應用廣、療效高和安全性好的廣譜藥物，但有15.3%～48.9%的癲癇患者在使用VPA治療后發生高氨血癥，造成腦能量代謝障礙，直接干擾神經細胞膜的正常功能[2]，嚴重影響了患者的身心健康。研究發現，高血氨與人體肝功能受損存在一定的聯系。本文以VPA單藥治療3個月以上的癲癇患兒184例作為觀察對象，探討影響VPA誘發癲癇患兒高氨血癥的相關因素。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2012年3月-2016年8月在廈門市兒童醫院復旦大學附屬兒科醫院廈門分院VPA單藥治療3個月以上的癲癇患兒184例作為觀察對象。納入標準：①符合2014年國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy，ILAE)發布的癲癇診斷標準；②年齡≤16歲；③病例資料完整。排除標準：①服用VPA前，血氨濃度、肝、腎功能異常者；②不能按時用藥、不配合檢查、中斷治療、失訪者；③既往有其他藥物治療者。本研究均獲得受試者及其監護人知情同意，已獲醫院倫理委員會批準。

1.2研究方法

VPA服藥劑量為每日10～20mg/kg。采用DRI-CHEM100型血氨分析儀測定血氨濃度，血氨濃度正常值為27～82μmol/L，根據患兒服用VPA治療后血氨濃度分為血氨正常組(27～82μmol/L)77例、血氨異常組(>82～119μmol/L)64例和高血氨組(≥120μmol/L)43例，通過分光光度法測定患兒VPA血藥濃度，分別記錄三組患兒體重、年齡、心率、日服藥劑量等基本資料及服用VPA前后的血氨濃度、VPA血藥濃度和肝功能變化情況，進行分析比較。

1.3統計學方法

用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(χ±S)表示，組間比較采用單因素方差分析檢驗；計數資料以例數、百分數(%)表示，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析；檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1一般資料比較

三組患者的性別、平均年齡、體重、心率、日服藥劑量比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 三組患兒一般資料比較(χ±S)

2.2患兒肝功能情況比較

血氨正常組中有30例(38.96%)患兒出現肝功能異常，1例(1.30%)患兒出現肝損傷；血氨異常組中有25例(39.06%)患兒出現肝功能異常，5例(7.81%)患兒出現肝損傷；高血氨組中有23例(53.49%)患兒出現肝功能異常，6例(13.95%)患兒出現肝損傷；三組患兒出現肝功能異常的例數比較，差異無統計學意義(χ2=2.43，P=0.30)。高血氨組出現肝損傷的患兒數量顯著高于血氨正常組和血氨異常組，且差異有統計學意義(χ2=7.52，P=0.02)，見表2。

表2三組患兒肝功能情況比較[n(%)]

Table 2 Comparison of liver function among

three groups of children[n(%)]

2.3 VPA誘發癲癇患兒高氨血癥的相關因素分析

經Logistic回歸分析：患兒的年齡(OR=2.98，95%CI:1.483～5.988，P<0.05)、日服藥劑量(OR=5.41，95%CI: 2.695～10.878，P<0.05)和VPA濃度(OR=4.06，95%CI:2.022～8.164，P<0.05)是誘發癲癇患兒高氨血癥的危險因素，見表3。

表3 184例服用VPA治療的癲癇患兒多因素分析結果

Table 3 Multivariate analysis of 184 children with

epilepsy treated with VPA

3討論

3.1研究結果分析

本觀察研究的結果顯示，肝功能異常的患兒在三組中的分布基本是一致的(均P>0.05)，其中高血氨組患兒肝損傷的情況高于其他兩組，因此認為是患兒的肝功能在患兒血氨濃度超過某個閾值時會受到較大影響，因此在血氨濃度高于50μmol/L時，對患兒肝功能的定時監測是必須的。經Logistic回歸分析：患兒的年齡、日服藥劑量和VPA濃度是誘發癲癇患兒高氨血癥的危險因素，且由于研究顯示患者體內血氨濃度升高與VPA濃度的增高有關，因此在確保癲癇患兒病情得到控制的情況下，應當及時適當地減小VPA的劑量，避免患兒體內血氨濃度升高誘發高血氨癥。有臨床研究顯示在對近3 000例患者的分析中，年齡較低的(3歲以下)患兒的血氨濃度顯著高于其他年齡的患兒[3]。在對低齡患兒使用VPA時應考慮到其體內酶系統尚未發育完全，氨代謝能力與成年人差異較大的情況，要著重關注其血氨濃度，尤其是在出現腸胃反應、嗜睡等情況時要考慮到VPA誘發高血氨癥的可能。

3.2 VPA誘發高血氨癥的機制

目前普遍認為VPA引起高血氨癥的機制尚不足夠清楚，可能的機制如下：在腎臟，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下產生氨并生成谷氨酸，生成的谷氨酸分子能夠與氨基結合并在丙氨酸轉氨酶的作用下轉化為丙酮酸并進一步產生VPA和氧化戊二酸，在這一過程中，氨的生成增多并進入外周血液循環，由肝臟清除氨的毒性[4]。VPA的存在可以促進谷氨酰胺穿過線粒體膜的過程，增加氨的產生，此外谷氨酰胺酶在丙戊酸的刺激下會加快谷氨酰胺向谷氨酸的轉化進程，使得氨基脫離的更多，是產氨速度增加的原因。還有研究認為VPA可通過某個目前尚不清楚的機制誘導丙氨酸轉氨酶[5]，以上幾種機制是腎臟氨的產生增加的原因。

3.3 VPA相關性高血氨與肝功能異常的關系

在肝臟，VPA及丙戊酸鈉可以通過干擾鳥氨酸循環引起血液中氨的濃度進一步升高，丙戊酸對氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ有直接或間接的抑制作用，而氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ在鳥氨酸循環中負責引入氨基。VPA對氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的抑制，有學者認為是VPA抑制了氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的激活劑N-乙酰谷氨酸導致酶的活性不能正常發揮[6]；也有學者認為VPA可以增加丙酮酸的濃度，而丙酮酸作為氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的強抑制劑會降低其活性[7]。此外，丙戊酸及丙戊酸鈉和其代謝物由于酯酰輔酶A的作用抑制氨甲酰磷酸生成瓜氨酸的過程，以上諸多機制導致了以氨為原料的尿素合成的抑制，導致血氨濃度的增加。

研究顯示高血氨患者的谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptadase，GGT)水平顯著高于常人，而谷丙轉氨酶(glutamic pyruvic transaminase，ALT)和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的水平和普通人無異[8]。普遍認為VPA誘發的嚴重的高血氨癥并不伴隨肝損傷，然而有研究顯示丙戊酸鈉代謝產物4-ene-VPA作為VPA的代謝產物在體內的濃度與血氨濃度呈正相關，且4-ene-VPA有肝毒性，是VPA導致肝損傷的最主要原因，因此關于VPA導致高血氨癥與患兒肝功能的相關性是我們關注的重點。

本研究首次對國內癲癇患兒在接受VPA治療時可能的高血氨癥誘發因素做了觀察，并且比較了患兒在不同血氨濃度下肝功能受損的情況，提示影響丙戊酸誘發癲癇患兒高氨血癥的相關因素主要為患兒的年齡、日服藥劑量及VPA濃度，服用VPA治療時應注意用量。我們會在該觀察研究的基礎上，進一步增加樣本量并制定更加詳細的研究方案，以期為VPA在兒科臨床中的合理化和個體化應用提供依據。

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