子宮內膜異位癥術后應用葛根與抑那通的臨床觀察

朱 婷，馬慶良

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院婦產科，上海 201203)

子宮內膜異位癥(endometriosis)是婦科常見病，臨床表現為繼發性痛經、盆腔痛、盆腔包塊、性交痛、不孕等，具有易侵襲、易種植、易復發的特性，且此特性與惡性腫瘤極為相似。近年來，子宮內膜異位癥的發病率逐年上升，且有年輕化的趨勢，其發病率在生殖年齡婦女中為10%～20%，在不孕婦女中高達30%～40%，青少年中也有繼發性痛經者，發病率高達50%。重癥子宮內膜異位癥以手術治療為主，但術后易復發，臨床上常用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)作為術后預防復發的藥物。近年來研究發現中藥葛根對子宮內膜異位癥具有較好的療效。本研究對上海中醫藥大學附屬曙光醫院80例子宮內膜異位癥術后患者應用葛根、抑那通治療，對其臨床療效、復發率、不良反應進行觀察和比較，旨在為子宮內膜異位癥患者術后選擇藥物治療提供依據。現報道如下。

1資料與方法

1.1研究對象

選擇2014年7月至2017年4月在上海中醫藥大學附屬曙光醫院婦產科行腹腔鏡或開腹手術、并經術后病理證實為子宮內膜異位癥的患者80例，年齡20～45歲，平均32.09±6.27歲，均為育齡期女性，暫無生育要求，所有病例術前無使用激素類藥物史，排除伴有高血壓、糖尿病、惡性腫瘤疾病者及心肝腎功能異常者。術后根據1985年美國生殖協會提出的“改良子宮內膜異位癥分期法”(r-AFS)診斷為Ⅲ期42例、Ⅳ期38例。本研究用藥前經本院倫理委員會批準，患者均已簽署知情同意書，根據隨機數字表法將患者分為葛根組和抑那通組，每組各40例。兩組患者年齡、r-AFS評分比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1兩組患者年齡、r-AFS評分情況[χ±S,n(%)]

Table 1 Age and r-AFS score in two groups

of patients[χ±S,n(%)]

1.2方法

1.2.1手術方法

對80例臨床診斷為子宮內膜異位癥患者進行全身麻醉，并根據患者年齡和對生育的要求進行不同手術，如卵巢內膜異位囊腫剝除術、盆腔粘連分解術、輸卵管造口術及通液術、子宮次全切除術等。所有術中獲取的組織物送病理學檢查。

1.2.2術后藥物治療

所有患者均在術后組織病理學檢查證實為子宮內膜異位癥后開始藥物治療。葛根組：術后第1次月經第3天起口服葛根片(蓓麗雅葛根片，每片0.33g，每片含異黃酮0.429mg)， 1片/天，每月21天，待下次月經來潮第3天重復下個周期，療程為3個月；抑那通組：術后第1次月經第3天皮下注射抑那通(注射用醋酸亮丙瑞林微球，國藥準字J20140007，每瓶3.75mg)，3.75mg/28天，療程為3個月。

1.3觀察指標

1.3.1血CA125及B超

所有患者治療前后檢查血CA125及B超，用以判斷子宮內膜異位癥的發展及復發情況。

1.3.2性激素水平

在所有患者治療前后月經經期第2～5天靜脈采血檢測性激素水平，主要包括雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)。

1.3.3 Kupperman及VAS評分

采用改良Kupperman評分標準評估絕經癥狀程度，各項指標分值0～3分，分值越高代表絕經癥狀越嚴重。采用疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)評分標準來評價患者治療前后痛經、盆腔痛及性交痛的疼痛程度，評分范圍0～10分，分值越高表明疼痛程度越嚴重。

1.3.4隨訪和療效判定

所有患者術后用藥治療3個月，停藥后隨訪3個月，了解并記錄癥狀緩解情況、藥物副反應、癥狀復發時間。治療有效：無臨床癥狀，婦科檢查無陽性體征，B超未發現盆腔包塊，CA125<35IU/L；復發：治療后再次出現進行性加重的痛經、婦科檢查有陽性體征、B超再次提示盆腔子宮內膜異位囊腫或CA125≥35IU/L。

1.4統計學方法

本研究數據采用SPSS 19.0進行分析。計量資料以χ±S表示，采用配對t檢驗；計數資料以率或構成比表示，采用卡方檢驗，P<0.05代表差異有顯著性。

2結果

2.1兩組療效比較

兩組患者術后1年內的復發情況一致，葛根組與抑那通組均為7.50%(3/40)，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。兩組患者治療前后血CA125變化比較，差異有統計學意義(均P<0.05)，見表3。

表2兩組治療有效率和復發率比較[n(%)]

Table 2 Comparison of therapeutic efficiency and

recurrence rate between two groups of patients [n(%)]

2.2兩組治療前后性激素水平比較

葛根組患者治療前后性激素水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。抑那通組患者治療前后性激素水平比較，差異有統計學意義(均P<0.05)，見表4。

表3兩組患者治療前后血CA125比較(χ±S)

Table 3 Comparison of blood CA125 before and after

treatment in two groups of patients(χ±S)

注：*與同組治療前相比P<0.05。

2.3兩組Kupperman、VAS評分比較

兩組患者治療3個月后，根據Kuppperman評分標準評估不良反應，兩組相比差異有統計學意義(均P<0.05)。兩組治療前后盆腔疼痛及痛經情況根據VAS評分標準評估，治療前后差異有統計學意義(均P<0.05)，見表5。

表4 兩組患者治療前后性激素比較(χ±S)

注：#與同組治療前相比P<0.05。

表5 兩組患者Kupperman、VAS評分比較(χ±S)

注：*與同組治療前相比P<0.05；#兩組相比P<0.05。

2.4兩組不良反應情況

葛根組患者在低雌激素癥狀方面，反應明顯小于抑那通組，且在用藥期間，患者有正常月經來潮，故生活質量及情緒方面無明顯變化。抑那通組用藥期間月經停止，出現明顯的低雌激素癥狀，部分患者有頭痛、關節疼痛、煩躁、易怒、失眠等癥狀。

3討論

3.1子宮內膜異位癥術后藥物治療能有效預防和延緩復發

子宮內膜異位癥具有病變廣泛、形態多樣的特點，雖為良性疾病，但具有浸潤、轉移及復發的惡性生物學行為，可形成廣泛而嚴重的粘連，成為難治之癥。治療目的主要是緩解癥狀、去除病灶、促進生育、防止復發。近年來，腹腔鏡手術以其自身創傷性小且并發癥少等優勢和特點逐漸取代了傳統的開腹手術，一躍成為治療子宮內膜異位癥的首選治療方法[1]，但是手術治療只能去除肉眼可辨認的病灶，對于鏡下才可見的微小病灶、不典型病灶、不能徹底清除的病灶，術后易因卵巢激素的刺激而導致復發。子宮內膜異位癥保守性手術后1年的復發率在8%～10%，術后2年的復發率約20%，術后5年的累積復發率可達到 40%～50%。另有國外學者研究發現保守治療術后復發率為20%～50%，其中13%～40%需接受二次手術治療[2]。然而研究發現再次卵巢囊腫剔除術與初次手術相比，疼痛及囊腫的復發率相似，均為20%。因此術后加用藥物治療對預防和延緩子宮內膜異位癥復發是十分必要的。目前常用治療藥物有口服避孕藥、GnRH-a、孕激素、雄激素等，各種藥物對于預防復發均存在用藥有效、停藥復發的問題。

GnRH-a是廣泛用于子宮內膜異位癥術后的藥物。正常情況下，下丘腦分泌的GnRH可刺激垂體分泌FSH和LH，進而刺激卵巢分泌性激素，構成下丘腦-垂體-卵巢調節系統。當外源性GnRH-a占據了垂體的GnRH受體后，垂體就不再對正常GnRH起反應，結果下丘腦-垂體-卵巢軸被阻斷，卵巢激素分泌減少至絕經后水平。GnRH-a可致子宮內膜異位的殘留病灶組織發生明顯萎縮、退化及壞死等，能夠從根本上改善盆腔內環境及相關臟器組織的各項生理功能[3]。然而GnRH-a所致的低雌激素效應可能導致更年期癥狀，甚至不可逆轉的骨質疏松等不良反應，目前循證醫學建議連續使用不超過6個周期[4]。張梅瑩等[5]研究發現對于嚴重子宮內膜異位癥患者建議行6個周期GnRH治療療程，復發率(17.0%)明顯低于行3個周期的復發率(57.9%)，但需要反向添加治療，加服雌孕激素，減輕副作用(主要是血管運動綜合征和骨質疏松)。抑那通屬于GnRH-a，可有效改善子宮內膜異位癥患者的盆腔情況并能減緩復發[6]。崔山丹[7]研究結果顯示抑那通的完全緩解率為87.5%，復發率為9.4%，不良反應發生率為68.8%。陳帆等[8]研究發現抑那通的有效率為93.18%，復發率為2.27%。本研究結果與之相符，葛根組與抑那通組的臨床有效率均為92.5%(37/40)，復發率為7.5%(3/40)，療效相當。兩組患者藥物治療后血CA125明顯下降，較治療前有明顯差異。表明腹腔鏡手術聯合藥物治療能夠大幅度提高子宮內膜異位癥的臨床治療效果，全面降低術后復發率。但值得指出的是，抑那通組患者中有1例術前CA125 1 000IU/mL，考慮為卵巢癌可能，但術中發現為子宮內膜異位囊腫破裂，術后病理提示為子宮內膜異位囊腫，且術后復查CA125快速下降，趨于正常水平，同時術后予以抑那通治療后，隨訪1年未復發。

3.2中藥葛根能有效預防子宮內膜異位灶的生長

子宮內膜異位癥是雌激素依賴性疾病，內膜異位灶的生長除依賴于卵巢產生的雌激素外，還依賴于異位灶雌激素的自分泌。葛根是我國傳統中藥，味辛、甘，性涼，可解肌退熱、透疹，生津止渴、升陽止瀉，具有降血壓、降血糖、抗癌、解痙、提高免疫力的功效。葛根素是中藥葛根的主要成分，其有效成分為葛根異黃酮，具有植物雌激素樣的作用特點，對生殖期婦女有抗雌激素活性作用，能競爭性地與雌激素受體相結合，因而能有效的減弱靶細胞對雌激素的應答，從而抑制異位內膜的生長；其次葛根素可顯著抑制細胞色素芳香化酶P450基因和蛋白的表達，抑制雌激素的合成，減少雌激素的自分泌，同時可抑制血管生成因子和前列腺素合成酶等，能阻斷異位灶雌激素的自分泌及雌激素-PGE2-P450的正反饋作用。俞超芹等于2009年研究發現葛根素能通過非典型的mER途徑，抑制由雌激素激活的ERK信號通路，抑制細胞周期相關基因cyclinD1、炎癥相關基因COX-2及CYP19的表達，從而抑制細胞增殖，抑制異位灶的生長和炎癥反應，改善盆腔內環境，起到治療子宮內膜異位癥的目的。她還通過子宮內膜細胞體外培養，發現葛根素能抑制異位內膜組織新生血管生成，上調凋亡基因、細胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子基因，下調癌基因、黏附侵襲基因、生長轉錄因子基因，從而促進異位細胞凋亡，改變其惡性腫瘤生物學行為。研究結果證實子宮內膜異位癥患者在原有治療基礎上加入葛根能顯著改善臨床癥狀和體征。動物實驗亦證實葛根素能明顯抑制大鼠子宮內膜異位灶的生長，且無明顯不良反應。本研究結果與之一致，葛根組患者術后治療期間無明顯低雌激素癥狀，每月月經經期正常，生活質量明顯改善，較之抑那通組有明顯差異。彭麗華等[9]研究發現CA125升高對判斷子宮內膜異位癥的分期和進展有指示意義及相關性，在術后長期隨訪判斷其復發中也有重要意義。李紅霞等[10]研究發現葛根有免疫雙向調節作用，能下調CA125水平，促進其轉陰，阻止內膜向外種植。本研究結果與之相符，葛根組治療后CA125明顯下降，與治療前有顯著差異。

綜上所述，筆者認為我國傳統中藥葛根就植物雌激素而言具有雙向作用，在子宮內膜異位癥保守性手術后應用，能有效預防和緩解子宮內膜異位癥的復發，同時又能減輕藥物所致的低雌激素不良反應，改善患者的術后生活質量，增加患者依從性，為中藥葛根在子宮內膜異位癥的治療中提供臨床依據。但本研究樣本尚少，隨訪時間尚短，仍需要進一步完善。

[參考文獻]

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[10]李紅霞,萬國蕊,徐靜,等.三花益腎湯治療子宮內膜異位癥臨床觀察[J].西部中醫藥,2015, 28(1):7-10.