基于隨機行走模型評價芙蓉膏外敷聯合中藥內服對活動期類風濕關節炎患者炎癥指標的影響①

郭錦晨 劉 健 忻 凌 黃 旦 周 巧 宋 倩

(安徽中醫藥大學研究生院,合肥 230038)

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以關節滑膜慢性炎癥為主的異質性、系統性、自身免疫性疾病，其病理特征主要是炎性細胞浸潤、滑膜細胞增生，RA患者體內存在著細胞因子平衡失調，主要表現為促炎因子 IL-17、TNF-α 等上升及抑炎因子 IL-4、IL-35等下降，從而導致機體免疫炎癥反應的發生[1,2]。西藥治療RA療效難以令人滿意，且不良反應嚴重,而中醫藥治療RA具有獨特的優勢，其療效已得到廣泛認同。劉健等[3]結合多年理論研究、臨床實踐和動物實驗，提出了從脾論治RA的觀點，并總結RA的病機為脾虛濕盛，氣血虧虛，痰瘀互結，以脾虛為本、濕濁痰瘀為標[4]。通過大量的臨床數據挖掘研究發現，我院風濕病科辨治活動期RA確立清熱解毒、健脾化濕、祛風通絡、活血祛瘀之法，用藥以清熱解毒藥、健脾化濕藥、祛風除濕藥、活血通絡藥為主，健脾化濕以治本，清熱利濕以治標，兼以行氣活血化瘀、祛風除濕通絡，標本兼治，攻補兼施。結合外治以清熱解毒、消炎止痛之劑芙蓉膏，內外合治可有效改善患者的免疫、炎癥、氧化應激指標，具有較好的抗炎、抗氧化與免疫調節作用[5]。芙蓉膏為本院院內制劑，由木芙蓉葉、藤黃、生南星、冰片、薄荷油等中藥組成，具有清熱、消炎、止痛、消腫、托毒等功效[6]。本文通過研究芙蓉膏外敷聯合中藥內服治療活動期RA方案中的冪律現象，基于長程時序模式，利用隨機行走模型，對活動期類風濕關節炎患者的炎癥指標ESR、Hs-CRP進行臨床療效評價，嘗試實現以藥物為核心的臨床療效評價研究，驗證我院風濕病科使用芙蓉膏外敷聯合中藥內服內外結合治療活動期RA的有效性、科學性。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1診斷標準 依據2010年美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)提出的最新RA分類標準和評分系統[7]。根據評分系統評分，總得分6分以上可診斷RA。RA 的病情活動標準：采用歐洲抗風濕聯盟制定的改良疾病活動性標準(3變量)，簡稱DAS28-3[8]。

1.1.2納入及排除標準 納入標準：①年齡18～75歲；②符合RA診斷標準；③患者均為活動期，DAS28評分>2.6；④治療前后均有實驗室生化檢查。排除標準：①不符合RA診斷標準；②合并心血管、腦、肺、肝、腎和造血系統等嚴重疾病或近期有嚴重感染以及嚴重關節外表現需要使用糖皮質激素的患者；③妊娠期或哺乳期女性患者；④治療前或治療后無實驗室生化檢查單；⑤精神病患者；⑥晚期患者，關節嚴重畸形，完全喪失關節功能者；⑦研究者認為不宜納入者。

1.1.3一般資料 收集安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科2012年5月至2016年12月活動期RA住院患者的病歷資料，確診活動期RA 4 832例。選取下列生化指標：血沉(ESR)、超敏-C反應蛋白(Hs-CRP)。所涉及生化指標均在安徽中醫藥大學第一附屬醫院實驗中心檢測，ESR采用魏氏法，Hs-CRP采用日立7060型全自動生化分析儀進行測定。本次研究方案經安徽中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準后實施。

1.2方法

1.2.1治療方法 僅僅使用內服中藥的為對照組2 253例，不僅使用中藥內服而且使用芙蓉膏外敷治療的為治療組2 579例。中醫辨證論治，中藥內服一日一劑。芙蓉膏外敷：芙蓉膏(安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心生產，批號：20130068，下同)。用溫水洗凈患處，擦干水后，用芙蓉膏和適量蜂蜜調成糊狀，均勻敷蓋于病變部位，厚度2 mm左右，然后用紗布外敷并固定，每12 h換敷1次。

1.2.2數據提取及處理 利用SQL Server管理工具從安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科臨床數據庫中將入選患者住院病歷的全部數據進行提取、轉換，建立新數據庫。然后清理噪聲數據，經過邏輯性檢錯，核查無誤后鎖定數據。因為根據隨機行走模型建模思路，臨床中療效指標如癥狀體征、理化指標和一些量表指標的過程性變化反映了相應治療方案的效果，所以我們可將ESR、Hs-CRP作為一個評價指標進行隨機行走模型評價。

2 結果

2.1患者的一般情況及合并疾病情況 共計4 832例類風濕關節炎患者符合本研究要求，其中實驗組2 579例，男女比例為1∶ 4.65，對照組2 253例，男女比例為1∶5.07。治療前，兩組患者在性別、年齡及合并高血壓(Hypertension，HP)、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)、肝功能異常(Abnormal liver function，ALF)、間質性肺炎(Interstitial pneumonia，IP)和中度貧血(Moderate anemia，MA)等方面，差異無統計學意義(P>0.05)。但兩組在合并肝功能異常方面的差異具有統計學意義(P<0.01)，見表1、2。

2.2內服中藥頻次及核心處方情況 兩組患者每人均取一張中藥處方，內服中藥使用藥物涉及400余味，實驗組2 579張處方累計使用頻次58 400次，對照組2 253張處方累計使用頻次43 271次，均以茯苓、甘草、陳皮、薏苡仁、山藥、澤瀉、麥芽、姜半夏等健脾化濕藥(利水滲濕藥、理氣藥、補氣藥、化痰藥、消食藥)，丹參、紅花、桃仁、雞血藤等活血通絡藥，威靈仙、豨薟草、獨活、伸筋草等祛風除濕藥，蒲公英、白花蛇舌草、車前草、紫花地丁等清熱解毒藥等四類為主，兩組頻次排名前20味中藥見表3。經復雜網絡技術分析藥物頻數，實驗組內服中藥核心處方為：丹參、薏苡仁、紅花、陳皮、甘草、茯苓、蒲公英、桃仁、山藥、威靈仙。對照組內服中藥核心處方為：茯苓、丹參、甘草、陳皮、紅花、薏苡仁、山藥、桃仁、蒲公英、威靈仙。

2.3患者的合并用藥情況 兩組患者在院內制劑、非甾體抗炎藥(NSAIDS)、改變病情抗風濕藥(DMARDs)等合并用藥方面的差異無統計學意義(P>0.05)。但在合并糖皮質激素(Glucocorticoid，GC)方面差異具有統計學意義(P<0.01)。其他合并用藥包括新風膠囊(Xinfeng Capsule，XFC)、黃芩清熱除痹膠囊(Huangqin Qingre Chubi capsule，HQC)、非甾體抗炎藥(NSAIDS)、來氟米特(Lefluno-mide，LEF)、甲氨喋呤(Methotrexatum，MTX)、羥氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)和氨基葡萄糖(Glucosamine)。見表4。

表1兩組RA患者的一般情況

Tab.1GeneralsituationoftwogroupsofpatientswithRA

GroupsCases(n)Male/FemaleAverage age(x±s,year)Average course oftreatment (x±s,day)Experimental group2 579456/2 12353.18±13.2218.90±10.26Control group2 253371/1 88253.86±13.4116.54±9.62

表2兩組RA患者的合并疾病情況

Tab.2ComorbidityofRAintwogroups

GroupsHPT2DMALFIPMAExperimental group545(0.211)225(0.087)69(0.026)248(0.096)36(0.013)Control group531(0.235)207(0.092)90(0.039)266(0.118)28(0.012)

表3兩組RA患者的內服中藥前20味情況

Tab.3Top20oralherbsintowgroupsofRApatients

Experimental group(n=2 579)HerbsNumber of occurrencesFrequency of use(%)Control group(n=2 253)HerbsNumber of occurrencesFrequency of use(%)Fu Linga1)2 34991.08Fu Ling1)1 70475.63Gan Cao2)2 24687.09Chen Pi4)1 63172.39Chen Pid2 19284.99Gan Cao2)1 62972.30Dan Shen3)2 18384.65Dan Shen3)1 60271.11Yi Yi Ren1)2 16884.06Shan Yao2)1 46464.98Hong Hua3)2 13182.63Hong Hua3)1 45064.36Pu Gong Ying5)2 05379.60Yi Yi Ren1)1 40062.14Tao Ren3)2 01478.09Tao Ren3)1 34759.79Wei Ling Xian6)2 00277.63Wei Ling Xian6)1 27556.59Shan Yao2)1 96976.35Pu Gong Ying5)1 16951.89Xi Qian Cao6)1 74267.55Xi Qian Cao6)1 00944.78Bai Hua She She Cao5)161062.43Ji Xue Teng3)88939.46Ze Xie1)1 60362.16Ze Xie1)86738.48Ji Xue Teng3)127949.59Mai Ya7)84637.55Mai Ya7)1 00739.05Bai Hua She She Cao5)80735.81Ban Xia8)99038.39Ban Xia8)72932.36Ren Dong Teng5)78130.28Du Zhong2)72932.36Du Zhong2)77129.89Bai Zhu2)62327.65Che Qian Cao1)76929.82Huang Qi2)59726.49Zi Hua Di Ding5)76729.74Chuan Xiong3)58025.74

Note：Frequency of use=number of formulae recording the use of the herbs/total number of selected formulae.1)Diuretics for eliminating dampness,include:Fu Ling,Yi Yi Ren,Ze Xie,Che Qian Cao;2)Tonifying deficiency medicine,include:Gan Cao,Shan Yao,Du Zhong,Bai Zhu,Huang Qi;3)Blood activating and stasis eliminating drugs,include:Dan Shen,Hong Hua,Tao Ren,Ji Xue Teng,Chuan Xiong;4)Qi regulating drugs,include:Chen Pi;5)Heat-clearing drug,include:Pu Gong Ying,Bai Hua She She Cao,Ren Dong Teng,Zi Hua Di Ding;6)Herbs for dispelling wind dampness,include:Wei Ling Xian,Xi Qian Cao;7)Digestant drug,include:Mai Ya;8)Expectorant,include:Ban Xia.

2.4炎癥指標的隨機行走模型評價 基線資料分析顯示，患者的一般情況、內服中藥頻次及核心處方情況等方面，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

實驗組患者ESR共有2 017次綜合評價記錄，患者好轉或改善系數為0.479 9。臨床意義在于患者綜合指標每改善一分，需要行走3.88步，或者每正向行走一步，綜合改善率為25.77%，或在評價臨床療效時，以評價指標實測值乘以0.479 9為期望改善值。對照組患者ESR共有1 115次綜合評價記錄，患者好轉或改善系數為0.357 0。臨床意義在于患者綜合指標每改善一分，需要行走5.66步，或者每正向行走一步，綜合改善率為17.68%，或在評價臨床療效時，以評價指標實測值乘以0.357 0為期望改善值。見圖1、表5。

實驗組患者Hs-CRP共有2 834次綜合評價記錄，患者好轉或改善系數為0.537 4。臨床意義在于患者綜合指標每改善一分，需要行走3.38步，或者每正向行走一步，綜合改善率為29.58%，或在評價臨床療效時，以評價指標實測值乘以0.537 4為期望改善值。對照組患者Hs-CRP共有1 805次綜合評價記錄，患者好轉或改善系數為0.448 2。臨床意義在于患者綜合指標每改善一分，需要行走4.28步，或者每正向行走一步，綜合改善率為23.36%，或在評價臨床療效時，以評價指標實測值乘以0.448 2為期望改善值。見圖2、表6。

表4兩組RA患者的合并用藥情況

Tab.4CombineduseofdrugsintwogroupsofRApatients

GroupsXFCHQCNSAIDsLEFMTXHCQGCGlucosamineExperimental group834(0.323)658(0.255)2 140(0.829)1 534(0.594)912(0.353)782(0.303)1 618(0.627)702(0.272)Control group769(0.341)536(0.238)1 663(0.738)1 274(0.565)671(0.297)685(0.304)1 082(0.480)514(0.228)

表5兩組RA患者ESR隨機行走模型評價指標

Tab.5EvaluationindicatorsofESRrandomwalkmodelintwogroupsofpatientswithRA

GroupsMaximum ofstochastic volatilityWalkingstepsPositive growthrate of walkingStochastic fluctuationpower law valueRate ofincreaseIndex recordtimesRatioExperimental group9683 7560.257 70.364 2±0.124 60.479 92 0173.88Control group3982 2510.176 80.173 5±0.128 80.357 01 1155.66

表6兩組RA患者Hs-CRP隨機行走模型評價指標

Tab.6EvaluationindicatorsofHs-CRPrandomwalkmodelintwogroupsofpatientswithRA

GroupsMaximum ofstochastic volatilityWalkingstepsPositive growthrate of walkingStochastic fluctuationpower law valueRate ofincreaseIndexrecord timesRatioExperimental group1 5235 1490.295 80.389 5±0.108 10.537 42 8343.38Control group8093 4630.233 60.362 9±0.073 80.448 21 8054.28

圖1 兩組RA患者ESR隨機行走模型評價Fig.1 Evaluation of ESR random walk model in two groups of patients with RA

圖2 兩組RA患者Hs-CRP隨機行走模型評價Fig.2 Evaluation of Hs-CRP random walk model in two groups of patients with RA

3 討論

隨機行走模型是集概率論和耗散結構理論于一體的探索事物運動規律的方法[9]。隨機行走模型的長程關聯及數理概率論與人類疾病的發展規律類似，疾病的每一種癥狀都受患者自我感受能力、機體抗病能力和治療措施等多種因素的影響。隨機行走模型是否存在長程關聯，其直接含義為指標體系是否有效，這對中醫臨床中能否建立廣泛認可且有效的綜合指標體系具有重要意義。在確認長程關聯的基礎上，可通過計算隨機行走累計波動值和隨機行走點的比值(我們稱之為隨機正向增率)來衡量療效的好壞[10]。

中醫藥內外合治相輔相成，互相彌補不足，增強療效，能較好改善RA患者的臨床癥狀和體征，減少并發癥和副作用，復發率低，顯著提高患者生活質量，發展前景廣闊，正成為臨床研究的一大熱點。“內病外治，由表透里”，奏效迅捷，中醫外治法種類多、直達病所、起效快、毒副作用少，是治療類風濕關節炎不可或缺的一大手段[11]。RA中醫學病機為脾胃虛弱，濕濁內生；氣血不足，營衛失調；痰瘀互結，脈絡阻滯。中醫證候呈現脾虛濕盛、虛實夾雜的特征[12,13]。本院風濕病科從脾論治活動期RA，運用中藥內服結合中醫外治療法，內服中藥處方以健脾化濕以治本，清熱利濕以治標，兼以行氣活血化瘀、祛風除濕通絡，外治法如中藥熏蒸、院內制劑外敷、足浴、TDP照射、貼敷膏藥等，可有效改善患者的臨床癥狀與免疫炎癥、氧化應激指標，提高生活質量[14,15]。芙蓉膏為本院院內制劑，具有清熱解毒、消腫止痛之功，現代研究其對急、慢性炎癥均有抑制作用，外敷可治療多種關節炎癥[16]，對炎癥早期血管通透性增強、滲出和水腫有明顯的抑制作用，對炎癥后期結締組織增生也有抑制作用[17]，是我院風濕病科最常用的外用藥之一。

由表1～4等基線資料分析顯示，患者性別、平均年齡等一般情況及骨關節炎、骨質疏松癥、干燥綜合征、高血壓、2型糖尿病、間質性肺炎、中度貧血等合并疾病情況，內服中藥頻次頻率及核心處方情況，患者服用新風膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、非甾體抗炎藥、來氟米特、甲氨喋呤、羥氯喹、氨基葡萄糖等合并用藥情況等方面，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。隨機行走分析，兩組患者ESR、Hs-CRP的隨機波動冪律值提示患者的炎癥指標ESR、Hs-CRP的變化和患者接受的干預措施存在長程關聯，也就是說患者接受的治療措施影響著患者炎癥指標的變化。芙蓉膏外敷聯合中藥內服的實驗組在隨機波動最大值、行走正向增長率、綜合評價指標遞增率、綜合改善率、綜合評價指標記錄次數、期望改善值等方面均優于對照組。反映了芙蓉膏外敷聯合中藥內服降低活動期RA患者ESR、Hs-CRP的確切作用。

綜上所述，本研究利用隨機行走模型評價芙蓉膏外敷聯合中藥內服對活動期類風濕關節炎患者炎癥指標的影響，兩組患者綜合評價指標和接受的干預措施存在長程關聯，芙蓉膏外敷聯合中藥內服患者炎癥指標的改善效果優于單純使用中藥內服。利用隨機行走模型可以比較客觀地評價慢性疾病臨床干預的遠期效果，但對異常值不敏感，有待于進一步挖掘處理，建立有中醫臨床特色的縱向綜合療效分析。

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