丙戊酸鈉聯合拉莫三嗪對原發性癲癇患者 外周血細胞因子與療效的影響*

王紅梅 吳建平 譚華

(1.內江市第二人民醫院神經內科,四川 內江 641100 2.西南醫科大學神經內科,四川 瀘州 646000)

癲癇是一種由于大腦中神經細胞處于異常狀態放電而引起的突發的、短時的腦部功能紊亂神經系統綜合征，其發病原因多樣，發病機理復雜[1]。癲癇癥狀突發、相對嚴重，而根治又極為不易，不僅會對患者造成生理上的傷害，更會造成周圍人群的恐慌，給患者造成很大的心理傷害，對患者的正常生活帶來極大的困擾[2-3]。目前在中國有將近一千萬癲癇患者，是僅次于頭痛的神經系統常發病[4]。在癲癇的發病機制中，免疫機制越發引起人們的關注，其中細胞因子TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-10、IL-4、IL-6、 IL-17A、IL-23、IL-1β等被認為與癲癇的發病密切相關，其外周血水平可以作為癲癇控制情況的指標。目前癲癇的治療主要以藥物治療為主[5]。但部分患者單一用藥效果不顯著，現聯合用藥越發受到關注，有研究發現丙戊酸鈉與拉莫三嗪聯用治療小兒原發性癲癇可以提高療效，減少不良反應[6]。本研究對收治的150例原發性癲痛患者進行前瞻性隨訪研究，觀察丙戊酸鈉聯合拉莫三嗪治療成人癲癇的療效、安全性及對相關細胞因子的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2014年3月～2016年3月于本院神經內科就診的原發性癲癇(各種類型)成人病例150例，隨機分成對照組(丙戊酸鈉)和觀察組(丙戊酸鈉+拉莫三嗪)，每組各75例，對照組中男33 人，女42 人；年齡19～72歲，平均(38.5±11.6)歲；病程1～20年，平均(9.8±2.4)年；全身性發作47例，部分性發作28例。觀察組中男32 人，女43 人；年齡17～70歲，平均(36.7±10.8)歲；病程3～22年，平均(9.5±2.6)年；全身性發作51例，部分性發作24例。兩組患者一般資料及病程等情況對比差異無統計學意義(P>0.05)。取得醫院倫理委員會的批準和患者同意。

1.2 納入與排除標準 納入標準 ①年齡18～65歲，根據ILAE(1989)診斷標準確診為原發性癲癇(各種類型)。②就診前3個月癲癇發作頻次≥3次。③規范化腦電圖結果顯示有發作狀癲癇放電行為。④核磁共振結果顯示無腦部結構性病變。⑤患者心、肺、肝、腎功能及血液系統無明顯疾病。⑥患者知情同意。排除標準：①并發心、腦血管、肝、腎和血液系統等較重疾病。 ②并發有其他腦部病變。③有精神病史，或妊娠及哺乳期患者。

1.3 治療方法 對照組：采用丙戊酸鈉口服治療。丙戊酸鈉(商品名稱：丙戊酸鈉片，規格：0.2g×100片，批準文號：國藥準字H19983059，生產企業：山東仁和堂藥業有限公司)口服，開始劑量每日10～20mg/kg，視患者適應情況酌量加，每日劑量不超過1000mg。觀察組： 采用丙戊酸鈉聯合拉莫三嗪用藥，丙戊酸鈉用量與單藥組一致，拉莫三嗪(商品名稱：拉莫三嗪分散片(立雅)，規格：50mg×56片，批準文號：H20110590，生產企業：Actavis hf.(冰島))。初始劑量25mg，二周加到50mg，加至維持劑量100～200mg/d。兩組均治療6個月。

1.4 療效指標 ①觀察兩組患者腦電圖(electroencephalogram，EEG)情況，包括好轉時間及癲癇放電例數情況。②觀察兩組患者3個月內和6個月內發作次數。③6個月時填寫SES自尊量表[7]，記錄得分情況，得分越高患者心理自尊狀況越好。④計算臨床療效總有效率：控制：治療后臨床癥狀變輕，各種類型癲癇發作次數降低≥95% ；有效：治療后臨床癥狀消減，發作次數降低≥50%；無效：患治療后臨床癥狀無變化，發作次數降低≤50% 。⑤外周血TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-10、IL-4、IL-6、 IL-17A、IL-23、IL-1β：空腹狀態下采集靜脈血液，用ELISA法測量治療前和治療6個月時兩組患者的外周血TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-10、IL-4、IL-6、 IL-17A、IL-23、IL-1β水平。⑥記錄兩組患者不良反應出現的狀況，如食欲減退、頭昏嗜睡、惡心反胃及出現皮疹[8-9]。

2 結果

2.1 兩組患者腦電圖結果比較 觀察組患者治療后EEG 好轉的時間與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組放電消失比例與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者腦電圖結果對比 Table 1 Comparison of EEG results in the two groups

注：與對照組比較，①P<0.05

2.2 兩組患者發作次數及自尊量表SES得分比較 兩組患者在治療之前發作頻次無顯著差異(P>0.05)，治療后發作次數均有下降，其中三個月發作頻次觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，6個月平均發作頻次觀察組顯著低于對照組(P<0.05)；SES分數觀察組顯著高于對照組(P<0.05)，說明觀察組心理自尊情況好于對照組，見表2。

2.3 兩組患者外周血TNF-α、IL-2IFN-γ、IL-10、IL-4、IL-b、IL-17A、IL-23、IL-1β水平比較 兩組患者治療6個月后 TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-6、 IL-17A水平均比治療前均顯著降低(P均<0.05)；而且觀察組的 TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-6、 IL-17A水平顯著低于對照組(P均<0.05)，但兩組IL-10、IL-4、IL-23和IL-1β治療前后無顯著差異(P均>0.05)，見表3。

表2 兩組患者發作頻次及SES 得分 Table 2 Relapse frequency and SES score in the two groups

表3 兩組患者TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-10、IL-4、IL-6、 IL-17A、IL-23、IL-1β水平對比 Table 3 Comparison of TNF-α, IFN- γ, IL-2, IL-10, IL-4, IL-6, IL-17A, IL-23 and IL-1βlevels

組別n時間IL-6(pg/mL)IL-17A(pg/mL)IL-23(pg/mL)IL-1β(pg/mL)觀察組75治療前519.73±36.555.32±1.784.63±1.89127.53±19.56治療后428.74±19.35①②1.42±1.08①②4.17±1.57120.87±18.84對照組75治療前537.73±28.875.86±1.554.89±1.78134.38±20.49治療后478.24±21.622.78±1.544.35±1.69118.74±19.48

注：與治療前相比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.4 兩組患者治療療效比較 兩組患者在治療后，觀察組癥狀得到控制的比例明顯高于對照組(P<0.05)，有效率兩組差異無統計學意義(P>0.05)，無效率觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，總有效率方面，觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組患者不良反應率比較 觀察組不良反應顯著低于對照組(P<0.05)，故聯合用藥不良反應小于單用丙戊酸鈉，見表5。

表4 臨床有效率對比[n(×10-2 )] Table 4 Comparison of clinical efficiency

注：與對照組比較，①P<0.05；與對照組比較，②P>0.05

表5 不良反應出現率對比[n(×10-2 )] Table 5 Comparison of adverse reaction rate

注：與對照組比較，①P<0.05

3 討論

癲癇是大腦神經細胞突然發生不正常放電而導致的短期大腦功能紊亂[10]。按病因分原發性和繼發性兩種，除遺傳因素外無明顯病因的稱為原發性癲癇[11]。如不及時救治會導致腦部神經細胞突觸鏈接因異常放電造成的器質性改變，影響患者的運動、意識、認知甚至記憶能力，嚴重損害患者的生理和心理健康[12-13]。癲癇及時治療后，大多數的患者病情能夠得到長期有效的控制，但仍有少數患者療效不理想，飽受疾病癥狀的困擾。臨床上治療癲癇方式多樣，首選方式為藥物治療。為避免藥物相互作用兼顧經濟性和安全性，臨床醫學上多將單一藥物作為治療癲癇的主要手段，但由于某些患者使用單一藥物病情無法得到有效控制，因此聯合使用藥物成為一種日益受到重視的方案[14-15]。

丙戊酸鈉作為治療癲癇的常用藥，通過抑制γ-氨基丁酸轉氨酶等的活性，提高此類氨基酸的濃度起到阻遏Na+、Ca2+流入細胞膜的作用，從而抑制神經突觸的異常放電以達到治療的目標。其療效明確，價格便宜，不良反應較少，被廣泛運用于抗癲癇治療。拉莫三嗪是一種Na+離子通道阻遏劑，同時抑制谷氨酸的釋放，是一種新批準臨床應用的抗癲癇藥物，主要在人體肝臟中通過糖苷化后進行一系列的代謝[16-17]。丙戊酸鈉一方面是高效的糖苷化酶抑制物，通過與拉莫三嗪競爭結合葡糖醛酸的方式阻滯其肝臟代謝，延長其半衰期；另一方面丙戊酸鈉有著90%左右的血漿蛋白絡合率，能夠阻滯拉莫三嗪與血清蛋白的絡合，提高其血液游離態濃度[18]。因此從藥理學和藥物動力學角度兩者的聯合用藥時沒有藥物相互沖突，而且會提高血液中的有效濃度，縮短藥效發揮時間，可快速抑制腦神經非正常放電，具有更高效的抗癲癇的作用。在本研究中，觀察組患者治療后EEG好轉用時顯著早于對照組。觀察組放電消失比例明顯高于對照組；觀察組3個月時和6個月時平均發作頻次顯著低于對照組同時SES自尊得分觀察組明顯高于對照組；而且觀察組的療效總有效率顯著高于對照組，不良反應出現明顯低于對照組。提示聯合使用丙戊酸鈉和拉莫三嗪，兩者的藥效發生協同作用；同時拉莫三嗪采用逐漸加量的方式給藥，當血液藥物濃度提高時，通過監測病人的臨床反應而減少藥物使用量，有效減少了攝取藥物量，從而減小了患者對藥物發生不良反應的機率。

細胞因子TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-10、IL-4、IL-6、 IL-17A、IL-23、IL-1β被認為與癲癇的發病密切相關。其中TNF-α一方面是巨噬細胞產生的炎癥指標因子，其水平高低反映炎癥的程度，另一方面能夠興奮神經細胞和損傷血腦屏障，誘發癲癇發生，并使炎癥因子進入神經系統，加劇炎癥和癲癇的發生[19]。IFN- γ具有促進血管內皮細胞HLA-DR抗原表達的作用，通過免疫介導的病理過程導致血腦屏障的損傷，進而影響到腦部神經元，使其更容易受到興奮因子的影響。研究發在IFN- γ缺失的實驗大鼠致癲癇實驗中，其具有更低的易感性，同時癲癇癥狀明顯減輕。提示治療后IFN- γ高表達預后療效較差[20]。IL-2是一種Th1細胞合成分泌的糖蛋白，在機體免疫調節中起作用，同時也是一種神經遞質類似物，能夠提高神經元內Ca2+濃度，興奮神經元，誘發癲癇[21]。IL-10、 IL-4均由Th2細胞分泌，其作為細胞因子合成抑制因子，可以抑制促炎介質的合成，可能對癲癇的發作有抑制作用[22]。IL-6作為中樞神經系統免疫反應因子，在癲癇發作初期會急劇升高，在發作間隙也普遍高于正常人[23]?，F在還沒有直接證據證明IL-17A參與癲癇的發作，但是其與多種變性及免疫反應相關，IL-23則與IL-17A協同作用[24]。IL-1β在神經系統疾病中均有不同程度升高，其明顯促進腦損傷的病情加重，其通過抑制CABA通路，阻遏抑制性遞質發揮作用，促進疾病進展[25]。在本研究中，兩組患者治療6個月后 TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-6、 IL-17A水平均比治療前顯著降低，而觀察組的 TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-6、 IL-17A水平顯著低于對照組，但兩組IL-10、IL-4、IL-23和IL-1β治療前后無顯著差異，其原因可能是經過治療后，由此導致的對神經、血管、肝腎等的損害降低，炎癥反應得到抑制，免疫系統過激狀態得到改善，提示丙戊酸鈉和拉莫三嗪聯合使用能夠更好地降低 TNF-α、IFN- γ、IL-2、IL-6、 IL-17A水平。

4 結論

本文資料顯示，丙戊酸鈉和拉莫三嗪聯合使用治療原發性癲癇能夠更好的降低患者血清TNF-α、IL-2水平，改善患者的腦部異常放電情況，對癲癇的臨床療效良好，不良反應少，可在臨床推廣應用。

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