磁共振功能成像在三叉神經痛中的研究進展

葉梅萍，張鑫，張冰*

三叉神經痛(trigeminal neuralgia，TN)表現為分布于三叉神經面部支配區的突發性劇烈疼痛，以電擊、針刺樣疼痛為主要特征。文獻報道TN流行病學特征為：好發年齡段為37～67歲，男女比約1∶3，女性患病率約0.03%～0.30%，左側發病多見，其中上頜支及下頜支受累最常見[1]。

TN的發病機制包括“周圍致病學說”和“中樞致病學說”[2]。“周圍致病學說”認為外在因素致使三叉神經脫髓鞘，裸露的軸突相互靠近，神經纖維間形成“短路”，痛覺纖維與非痛覺纖維間“短路”導致非痛覺信息被識別為痛覺，傳入纖維與傳出纖維間“短路”導致神經沖動傳導紊亂，同時假突觸的形成促使自發及異位的神經沖動都被識別為痛覺。三叉神經脫髓鞘最常見的原因是血管壓迫，以小腦上動脈[3-4]最常見，故“血管壓迫學說”在“周圍致病學說”占有重要地位，其次也可是多發性硬化[5]、蛛網膜囊腫或粘連[6]等繼發因素。“中樞致病學說”突出中樞神經系統在三叉神經痛的產生及維持過程中作用，認為三叉神經脊束核、腦干、丘腦、大腦皮層的神經纖維網絡和功能連接受損可能導致TN。同時TN患者一些獨特的臨床特征，如抗驚厥藥卡馬西平治療可有效控制TN患者的疼痛、TN可被聲音及光誘發疼痛等，都從側面反映了中樞神經系統在TN發病機制中的重要地位。

磁共振功能成像近年來越來越多地用于腦結構和功能的研究。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一能在活體人腦組織顯示白質纖維束的走行、方向、排列、緊密度、髓鞘化等信息的無創性檢查方法，對TN患者進行全腦DTI掃描，研究“中樞致病學說”中TN患者腦白質顯微結構的變化情況；對TN患者的雙側三叉神經進行DTI掃描，研究“周圍致病學說”中TN患者血管壓迫對三叉神經顯微結構的影響。另外，基于體素的形態學的分析方法(voxel-based morphometry，VBM)可分析TN患者功能或微觀結構變化腦區灰白質體積大小的變化。靜息態功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)可以反映TN患者自發神經元活動的協調一致性及神經元活動強度。筆者通過查閱近年來國內外相關文獻，綜述這三個方面在三叉神經痛中的研究進展。

1 DTI

DTI用于量化神經組織的主要參數如下：部分各向異性分數(fractional anisotropy，FA)為水分子各向異性成分占整個擴散張量的比率；軸位擴散張量(axial diffusivity，AD)可用來表征平行神經纖維軸索方向的擴散，反映神經軸索的粗細、數量和病理變化情況；垂直擴散張量(radial diffusivity，RD)表征垂直于神經纖維軸索方向的擴散，間接反映髓鞘的發育程度和完整性；平均擴散率(mean diffusivity，MD)反映腦白質中水分子的平均擴散能力。

Desouza等[7]對18例左側TN患者及18例正常對照組進行顱神經及大腦DTI成像，相對于正常對照組及健側三叉神經而言，TN患者左側三叉神經出腦干區的FA值降低，RD、AD、MD值增高(RD、AD及MD是與神經炎癥及水腫相關的導出量)，間接提示神經炎癥可能導致三叉神經的病理生理學改變；同時該研究還發現在疼痛、注意力、運動功能等感覺及情感認知方面的腦白質連接區域，包括胼胝體、扣帶回、放射冠后部及上縱束等，TN患者相對于正常人FA值降低，RD、AD、MD值增高。Lutz等[8]入組了81例TN患者(排除由多發性硬化、腫瘤、動脈瘤等所致的TN)，于微血管減壓術前進行顱神經DTI掃描，將患側神經的FA值及ADC值與患者癥狀、MRI圖像、術中數據進行比照。研究發現TN患者于癥狀發作后5個月三叉神經入腦干區的FA值降低，患側較健側FA值顯著降低，此點支持Desouza等[7]的發現，但該研究進一步發現責任血管在動靜脈間無明顯差異，即支持動靜脈壓迫均可以導致TN的假說，并將FA值與臨床指標相關聯，發現FA值降低的程度與患者疼痛年限及血管壓迫程度無明顯相關。對于責任血管在動靜脈間無明顯差異，文章作出以下解釋：(1)臨床上存在靜脈壓迫導致三叉神經痛的患者；(2)動脈壓迫所致的搏動現象可以發生在缺乏靜脈瓣的靜脈壓迫患者中。王清等[9]對靜脈壓迫所致的TN就曾作過相關的綜述報道。對于FA值降低的程度與患者疼痛年限及血管壓迫程度無明顯相關的結論，作者以1980年的研究結果對兔子視神經壓迫模型的研究作為解釋，認為責任血管搏動會導致神經根部脫髓鞘及髓鞘再生，而不是簡單的脫髓鞘，脫髓鞘、髓鞘再生及不同的疼痛處理閾值可能共同導致TN患者陣發性而不是持續性疼痛，故FA值降低程度與疼痛年限并不是簡單的線性相關；由于該研究年代久遠，故該結論可靠性尚待進一步研究。Wilcox等[10]等入組了22例TN患者及44例正常對照組，研究發現TN患者較正常對照組，腦干三叉神經核團灰白質體積減少，FA值增加，MD值降低，嘴側亞核(三叉神經脊束核分為：嘴側亞核、極間亞核、尾側亞核)的變化更為明顯，三叉神經出腦干段、腦干內段及腦池段的擴散系數并沒有發現顯著變化，提示慢性三叉神經痛可能與腦干內三叉神經核團有關，這些神經解剖結構的改變可能對慢性疼痛的產生及維持至關重要。Burkett等[11]對17例TN患者進行了三叉神經纖維示蹤的可視化研究，認為傳統示蹤條件(FA＞0.2，最大角度=45o，種子點密度=1.0)無法顯示腦干內神經纖維，故更改示蹤條件(FA＞0.12，最大角度=75o，種子點密度=5.0)以獲得更多的神經纖維，可視化結果的準確性可被影像融合及解剖結構成像證實。與此同時DTI在TN微血管減壓或射頻治療等方面術前療效預測及術后療效評估[12-14]方面的研究也逐漸開展。

臨床上也存在這樣的正常人群，三叉神經與周圍血管關系密切，但并沒有表現出面部疼痛癥狀，這些人與存在血管壓迫的TN患者到底存在怎樣的差異，研究者們利用DTI圍繞這方面展開了研究。Leal等[15]對10例TN患者及6例正常對照組進行DTI掃描，將三叉神經的解剖參數(三叉神經的橫截面積及體積)和FA值、ADC值進行相關性分析，發現FA值降低及ADC值升高與三叉神經的橫截面積或體積減少呈明顯正相關。Antonini等[16]進一步證明存在血管壓迫的三叉神經，如果發生萎縮，則可能更容易出現面部疼痛。Lin等[17]將20例存在血管壓迫但無臨床癥狀的實驗組與18例正常對照組比較，以三叉神經出腦干段為感興趣區，研究發現FA、AD及MD的平均值在兩組間不存在組間差異，認為這些存在血管壓迫但無臨床癥狀的人群，他們的三叉神經并沒有發生顯著的微觀結構的損傷，至于何時出現面部疼痛的臨床癥狀，可能存在量變到質變的過程。DTI掃描和后處理中，三叉神經是相對于其他顱神經較易成像的，但因為神經本身纖細，DTI掃描參數、后處理軟件及示蹤參數都是能否成功追蹤出三叉神經的關鍵因素，故總結了本文所引用的三叉神經痛DTI研究所有的掃描及后處理參數(表1)。

表1 不同文獻中三叉神經DTI掃描參數、后處理工具及示蹤參數Tab. 1 Trigeminal nerve DTI scan parameter，post processing tool and fiber tracking in different literature

2 Rs-MRI

Rs-MRI研究大腦在靜息態時的BOLD (blood oxygenation level depandent)信號的自發活動，掃描過程中無需患者主動參與，比較適合臨床上不能或不愿配合的患者。Rs-MRI在三叉神經痛方面主要應用的指標有局部一致性(regional homogeneity，ReHo)及低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)。ReHo值表示鄰近信號體素間的時域一致性，反映自發神經活動的協調一致性，而ALFF值反映的是一個獨立體素內的神經活動強度。

Dasilva等[18]入組了6例TN患者，滿足以下入組條件：(1)面部自發性神經痛視覺疼痛量表評分在4～10之間，刷子誘發疼痛也可達到4～10；(2)左側三叉神經面部第2分支(上頜支)分布區疼痛；(3)左利手；(4)慢性疼痛時間大于6個月；(5)沒有其他明顯的神經性、精神性及系統性疾病，以及其他類型的慢性疼痛。該研究通過刷子刺激誘發患者疼痛，發現TN患者皮層變化的區域與誘發疼痛的功能激活區部分重合并相關聯，包括感覺運動區皮層增加和減少的區域，尤其是情感處理區皮層減少的區域(包括背外側前額葉皮層、額葉、前腦島及扣帶回)。Wang等[19]對17例單側TN患者及19例年齡、性別匹配的正常對照組進行BOLD掃描，發現TN患者左側杏仁核、左側海馬旁回及左側小腦半球的ReHo值減低，右側顳下回、右側丘腦、右側頂下小葉及左側中央后回的ReHo值增加，并且左側中央前回ReHo值增加與視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)分值顯著相關，該研究表明處理疼痛的運動腦區、疼痛感知及調節相關的腦區神經元活動一致性出現異常。顏劍豪等[20]對30例TN患者及20例年齡、性別匹配的正常對照組進行BOLD掃描，發現TN患者左側顳中回及海馬旁回的局部一致性降低，雙側丘腦及左側頂葉的局部一致性增加，這些腦區與慢性疼痛及情緒處理有關，該研究間接提示“中樞致病學說”與TN相關。顏劍豪等[21]同時也發現這些TN患者存在多個腦區的ALFF值異常，其中左側顳下回及梭狀回的ALFF值降低，左側眶內額上回及補充運動腦區(位于半球內側面中央旁小葉的前方，即額上回的內側面)的ALFF值增高。梭狀回與大腦分類識別功能有關，研究推測左梭狀回活動減弱可能與患者相關腦區非疼痛期間高度激活后疲勞及代償抑制處理有關，提示患者可能存在某種自我穩態調節。顳葉是評估、整合及預測疼痛的二次加工腦區，與情緒處理明顯關聯，研究推測左顳下回活動性減低可能與TN患者長期疼痛引發自身負面情緒有關。沈連芳等[22]對29例TN患者及26例年齡、性別匹配的正常對照組進行BOLD掃描，發現TN患者雙側丘腦、中央后回、島葉及杏仁核等腦區ALFF值增高，提示這些腦區可能與三叉神經痛的發生發展有關，其中ALFF值增高腦區的ALFF值與病程無顯著相關性。由上可知關于三叉神經痛rs-fMRI方面的研究結果多樣，但整體上可反映出TN患者存在有關疼痛感知、處理及調節方面的機制，間接證明TN患者“中樞致病學說”機制存在的客觀性。

3 VBM

VBM是一種在體素水平計算局部灰白質密度及體積差異并精確反映腦組織形態學改變的方法。VBM的基本方法是通過空間標準化將不同的個體腦組織標定到同一坐標空間，再分隔標準化的圖像得到灰質、白質和腦脊液圖像并平滑處理，利用統計參數檢驗，顯示組間具有顯著差別的灰白質腦區[23]。

Desouza等[24]對24例左側TN患者及24例年齡、性別匹配的正常對照組進行高分辨率3D-T1WI掃描，應用基于體素的形態學測量法測量了PTN患者大腦皮層的厚度，發現與痛覺有關的感覺中樞皮層厚度增加，包括丘腦、杏仁核、導水管周圍灰質及基底節核團；而痛覺調節中樞變薄，包括前扣帶回、島葉和眶額皮質，并推測這可能是由于痛覺傷害性刺激傳入增加，而中樞神經系統對痛覺的下行抑制減弱所致；另外部分運動中樞如對側初級軀體感覺皮層、額極厚度增加，以加強運動規避疼痛，但皮層厚度的改變與TN患病年限無關。Obermann等[25]入組了60例TN患者以及49例年齡、性別匹配的正常對照組，發現TN患者灰質體積減少的區域主要在感覺皮層和眶額葉皮層，第二感覺皮層、丘腦、島葉、前扣帶回、小腦和背側前額葉皮層等也不同程度減少，其中前扣帶回、海馬旁、顳葉灰質體積減少與TN患病年限有關。Parise等[26]對24例TN患者及26例年齡、性別匹配的正常對照組的高分辨率3D-T1WI比照，發現TN患者與正常對照組腦白質微觀結構未見明確異常，但TN組左側楔葉及梭狀回皮層厚度顯著減小，其中梭狀回與大腦分類識別功能有關，且梭狀回的厚度與卡馬西平服用量呈明顯負相關。由上可知疼痛感知及調節中樞皮層厚度發生變化，且變化程度與治療TN的卡馬西平服用量呈負相關，可見TN患者中樞神經系統存在痛覺調節及代償機制。

4 總結

筆者綜述了近年來三叉神經痛在DTI、VBM及rs-fMRI三個方面的研究進展。其中三叉神經痛DTI研究主要以“周圍致病學說”研究為主，“中樞致病學說”甚少，“周圍致病學說”中以“血管壓迫學說”研究最多，認為血管壓迫三叉神經導致神經脫髓鞘，進而干擾神經沖動的傳導及識別，導致面部三叉神經支配區突發的劇烈性、電擊樣短暫疼痛。三叉神經痛VBM及rs-fMRI研究支持“中樞致病學說”的作用，認為大腦在疼痛感知、處理及調節方面發揮重要作用。本文支持“周圍致病學說”及“中樞致病學說”共同作用導致并維持三叉神經痛，由于TN患者全腦DTI研究甚少，未來可進一步研究VBM及rs-fMRI發生變化的腦區DTI參數的變化，有助于為“中樞致病學說”提供新的腦白質微觀結構變化的依據；同時關于“腦干三叉神經核團”DTI的研究可能突破傳統“三叉神經出腦干段”的研究視角，為疼痛傳導通路的研究帶來新的視角。

參考文獻 [References]

[1] De TI, Conti RJ, Femrnandes M, et al. Prevalence of trigeminal neuralgia: A systematic review. J Am Dent Assoc, 2016, 147(7):570-576.

[2] Jiang T, Ma L. The advances of etiology, pathology, pathogenesis and importance of im-aging in trigeminal neuralgia. Chinese Journal of Medical Imaging, 2015, (4), 312-316.江濤, 馬林. 三叉神經痛病因、病理、發病機制研究進展及影像學的重要作用. 中國醫學影像學雜志, 2015, (4): 312-316.

[3] Li ZY, Liang JT, Zhang HQ, et al. Trigeminal nueralgia caused by a dilated superior cereb-ellar artery and a draining vein of cerebellar arteriovenous malformations: a case reportand review of the literature. Acta Neurochir, 2017, 159(4): 689-694.

[4] Binder DK, Sonne DC, Fischbein NJ. Cranial Nerves: Anatomu,Pathology, Imaging. Liu Yunhui, Hu Yi translat. Shenyang: Liaoning Science and Technology Press, 2013: 54.Binder DK, Sonne DC, Fischbein NJ. 顱神經解剖、病理及影像圖譜. 劉云會, 胡宜, 譯. 沈陽: 遼寧科學技術出版社, 2013: 54.

[5] Tenser RB, Truini A, Cruccu. A dual concurrent mechanism explains trigeminal nueralgia in patients with multiple sclerosis. Neurology,2016, 87(22): 2385-2386.

[6] Guo HC, Guo HT, Song G, et al. Rare etiological analysis and surgical treatment of pri-mary trigeminal neuralgia. Chin J Gerontol,2017, 37(5): 1227-1228.郭宏川, 郭海濤, 宋剛, 等. 原發性三叉神經痛罕見病因分析及手術方法. 中國老年學雜志, 2017, 27(5): 1227-1228.

[7] Desouza DD, Hodaie M, Davis KD. Abnormal trigeminal nerve microstructure and brain white matter in idiopathic trigeminal neuralgia. Pain, 2014, 155(1): 37-44.

[8] Lutz J, Thon N, Stahl R, et al. Microstructural alterations in trigeminal neuralgia determi-ned by diffusion tensor imaging are independent of symptom duration, severity and type of neurovascular con flict. J Neurosurg, 2016, 124(3): 823-830.

[9] Wang Q, Li ZF, Zhang ZG, et al. The study and diagnostic value of MRI sequences in primary trigeminal neuralgia by venous compression. J Pract Radiol, 2017, 33(12): 169-172, 177.王清, 李宗芳, 張振光, 等. 靜脈壓迫性原發性三叉神經痛的 MRI序列研究及診斷價值. 實用放射學雜志, 2017, 33(12):169-172, 177.

[10] Wilcox SL, Gustin SM, Macey PM, et al. Anatomical changes at the level of the primary synapse in neuropathic pain: evidence from the spinal trigeminal nucleus. J Neurosci, 2015, 35(6): 2508-2515.

[11] Burkett DJ, Garst JR, Hill JP, et al. Deterministic tractography of the descending tract of the spinal trigeminal nerve using diffusion tensor imaging. J Neuroimaging, 2017, 27(5): 539-544.

[12] Hung PS, Chen DQ, Davis KD, et al. Predicting pain relief:Use of pre-surgical trigeminal nerve diffusionmetrics in trigeminal nueralgia. Neuroimage Clin, 2017, 15: 710-718.

[13] Liu Y, Zou, YJ, Liu YH, et al. The value of DTI in microvascular decompression for trigemi-Nal neuralgia. J Clin Neural, 2015, 28(5):326-328.

[14] Chen ST, Yang JT, Yeh MY, et al. Using diffusion tensor imaging to evaluate microstructu-ral changes and outcomes after radiofrequency rhizotomy of trigeminal nerves in patie-nts with trigeminal neuralgia.Plos One, 2016, 11(12): e0167584.

[15] Leal PR, Roch JA, Hermier M, et al. Structural abnormalities of the trigeminal root reve-aled by diffusion tensor imaging in patients with trigeminal neuralgia caused by neurov-ascular compression:a prospective, double-blind, controlled study. Pain, 2011, 152 (10):2357-2364.

[16] Antonini G, Di PA, Cruccu G, et al. Magnetic resonance imaging contribution for diagnosi-ng symptomatic neurovascular contact in classical trigeminal neurolgia: a blinded case control study and metaanalysis. Pain, 2014, 155(8): 1464-1471.

[17] Lin W, Chen YL, Zhang QW. Vascular compression of the trigeminal nerve in asympto-matic individuals: a voxel-wise analysis of axial and radial diffusivity. Acta Neurochir, 2014, 156(3): 577-580.

[18] Dasilva AF, Becerra L, Pendse G, et al. Colocalized structural and functional changes in the cortex of patients with trigeminal neuropathic pain. Plos One, 2008, 3(10): e3396.

[19] Wang YP, Zhang XL, Guan QB, et al. Altered regional homogenity of spontaneous brain activity in idiopathic trigeminal neuralgia.Neuropsychiatr Dis Treat, 2015, 11: 2659-2666.

[20] Yan JH, Li M, Wang TY, et al. Regional homogeneity changes in patients with trigeminal neuralgia. Chin J Neuromed, 2015, 14(11):1144-1147.顏劍豪, 李盟, 汪天悅, 等. 三叉神經痛患者局部一致性研究. 中華神經醫學雜志, 2015, 14(11): 1144-1147.

[21] Yan JH, Wang TY, Li M, et al. A study of ALFF based on fMRI in patiens with trigeminal neuralgia. Chin J Clin Imaging, 2017, 28(5):318-320.顏劍豪, 汪天悅, 李盟, 等. 基于靜息態功能磁共振的三叉神經痛患者低頻振幅研究. 中國臨床醫學影像雜志, 2017, 28(5): 318-320.

[22] Shen LF, Qiu L, Ge HT, et al. Study of ALFF-based resting-state fMRI in patients with primary trigeminal neuralgia. J Clin Radiol, 2015,34(5): 685-688.沈連芳, 仇莉, 葛海濤, 等. 原發性三叉神經痛患者基于ALFF的靜息態功能MRI成像研究. 臨床放射學雜志, 2015, 34(5): 685-688.

[23] Zhang J, Zhang CZ, Zhang YT, et al. Advanced clinical application of voxel-based morphometery. Int J Med Radiol, 2010, 33(4): 314-317.張敬, 張成周, 張云亭. 基于體素的形態學測量技術臨床應用進展.國際醫學放射學雜志, 2010, 33(4): 314-317.

[24] Desouza DD, Moayedi M, Chen DQ, et al. Sensorimotor and pain modulation brain abn-ormalities in trigeminal neuralgia: a paroxysmal, sensory-triggered nuropathic pain. PLoS One, 2013,8(6): e66340.

[25] Obermann M, Rodriguez-Raecke R, Neagel S, et al. Gray matter volume reduction reflects chronic pain in trigeminal neuralgia.Neuroimage, 2013, 74: 352-358.

[26] Parise M, Kubo TT, Doring TM, et al. Cuneus and fusiform cortices thickness is reuced in trigenimal neurolgia. J Headache Pain, 2014,15: 17.