體素內不相干運動擴散加權成像術前評估子宮內膜癌分級、肌層侵犯的價值

張琪，余小多，林蒙，歐陽漢

子宮內膜癌(endometrial carcinoma，EC)是常見的女性生殖系統惡性腫瘤，其發病率逐年上升并且出現年輕化趨勢，在我國北京、上海等經濟發達地區及歐美等發達國家已成為最常見的婦科惡性腫瘤[1-2]。手術是子宮內膜癌的首選治療方法，根據手術分期以及術后病理是否有高危因素決定下一步輔助治療，晚期患者可行腫瘤細胞減滅術。不同臨床分期其手術方式不同，影像學可全面評估腫瘤分期，是制訂手術方式的必要依據。2015年歐洲腫瘤學會/歐洲放射腫瘤學會/歐洲婦科腫瘤學會(ESMO-ESGO-ESTRO)共識會議[3]強調了術前影像學評估子宮內膜癌對于制訂手術方案的重要性，對于低風險(IA期、G1～2級、子宮內膜樣腺癌)患者可避免進行淋巴結清掃術上達成共識。

術前刮宮可獲得關于腫瘤分級相關信息，但存在取樣不足、腫瘤位于宮底或宮角等易漏診部位，造成與術后病理結果不一致[4]，診刮病理組織學分級診斷符合率報道波動范圍很大(約35.2%～71.4%)[5-7]。常規MRI可以提供腫瘤的大小、侵犯范圍等重要信息，Emlik等[8]認為單獨使用T2WI區分深、淺肌層侵犯的準確性約75.5%。但仍然存在很多限制因素，如絕經后結合帶模糊、合并子宮肌瘤或子宮腺肌癥等，導致對子宮內膜癌肌層侵犯深度的誤判。此外，腫瘤的微環境是腫瘤發生發展的重要影響因素，而常規MRI無法反映腫瘤的微循環信息。擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)聯合表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)通過定量評價活體組織內部水分子擴散運動情況，在一定程度上反映了組織內部微觀結構，彌補了常規MRI的不足。然而，基于單指數模型計算得出的ADC值受腫瘤內部毛細血管微循環灌注的影響，不能如實反映腫瘤灌注信息[9]。體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)擴散加權成像基于“雙指數模型”理論基礎[10]，能夠定量分離腫瘤內部擴散和灌注兩種成分，可以更加準確地反映水分子的擴散，同時獲得灌注相關信息，更加全面地反映腫瘤微觀情況。IVIM成像在評價頭頸部腫瘤、直腸癌、前列腺癌、宮頸癌的惡性程度、分級、療效評估等方面的已得到廣泛應用[11-13]。目前，尚無關于IVIM成像在子宮內膜癌方面的研究，筆者旨在初步探討IVIM參數值在術前評估子宮內膜癌病理分級、肌層浸潤中的價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

自2016年9月至2017年4月搜集刮宮懷疑為子宮內膜癌于我院就診的患者，行盆腔常規MRI平掃，多b值DWI及多期動態增強掃描。入組標準：(1) MRI檢查前無任何腫瘤相關治療；(2)無丁溴東莨菪堿使用禁忌證；(3)手術病理證實為子宮內膜癌；排除標準：(1)病灶最大徑＜1 cm影響ROI勾畫；(2)圖像有明顯偽影、質量欠佳不能滿足診斷要求；(3)合并其他惡性腫瘤；(4)手術之前行化放療等輔助治療。

1.2 病理資料

所有入組病例均于我院行廣泛/次廣泛子宮+雙附件切除術，部分行盆腔、腹主動脈旁淋巴結清掃術。病理科醫師依據2009年國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)手術-病理分期標準對手術標本診斷評價。腫瘤組織學特征評價內容包括：腫瘤分型、分級(高分化G1、中分化G2、低分化G3)、肌層浸潤深度[局限于內膜內、淺肌層(＜50%)、深肌層(≥50%)]、宮頸侵犯、脈管浸潤、宮外受侵(宮旁組織、雙側卵巢及輸卵管)、淋巴結轉移情況。

1.3 MRI掃描方法

采用美國GE Discovery 750 3.0 T MR掃描儀和8通道相控陣線圈。檢查前禁飲食4 h，無禁忌證患者于檢查前肌內注射丁溴東莨菪堿20 mg 以減少胃腸蠕動偽影。患者取仰臥位，足先進，掃描范圍自髂前上棘水平至恥骨聯合水平。MRI平掃序列包括：(1)軸位T1WI：采用肝臟快速容積采集序列(liver acquisition with volume acceleration，LAVAFlex)，TR 4.3 ms，TE 2.5 ms，層厚3.0 mm，層間隔0 mm；(2)軸位脂肪抑制快速恢復快速自旋回波 T2WI (fat-supress fast-recovery fast spin echo T2WI，FSE T2WI-FS)：TR 4752.0 ms，TE 85.0 ms，層厚5.0 mm，層間隔1.0 mm；(3)矢狀位FSE T2WI：沿子宮長軸方向掃描，TR 4616.0 ms，TE 85.0 ms，層厚4.0 mm，層間隔1.0 mm；(4)軸位小FOV FSE T2WI：垂直于子宮體長軸方向掃描，TR 5500.0 ms，TE 102.0 ms，層厚3.0 mm，層間隔0 mm；(5)多b值DWI序列：采用自由呼吸平面回波成像序列行軸位掃描，掃描范圍、層厚及層距復制橫斷位脂肪抑制T2WI序列，TR 4000 ms，TE 71.5 ms，帶寬250.0 kHz，矩陣 128×128，FOV 38 cm×38 cm，b值(激勵次數NEX)分別為0 (2)、10 (2)、25 (2)、50 (2)、75 (2)、100 (1)、150 (1)、200 (1)、400 (1)、800 (1)、1000 (4)、1500 (6)、2000 (6) s/mm2，掃描時間為6 min；(6)動態增強掃描采用矢狀位三維容積快速多期動態掃描序列：TR 4.5 ms，TE 2.7 ms，層厚3.0 mm，共采集40期圖像，時間分辨率為8 s/期。(7)隨后行其他體位增強掃描：TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，層厚3.0 mm。

1.4 圖像后處理及數據測量

將原始數據導入GE AW4.6工作站，使用Funtiontool MADC軟件對IVIM DWI序列進行后處理，基于單指數模型得到ADC值、基于雙指數模型得到多b值參數：慢速表觀擴散系數D值(slow apparent diffusion coefficient)、快速表觀擴散系數D*(fast apparent diffusion coefficient)及灌注分數f (fraction of fast apparent diffusion coefficient)。由2名具有5年以上影像診斷經驗、且對病理結果未知的放射科醫生分別進行感興趣區(region of interest，ROI)勾畫。首先在b=1000 s/mm2的圖像上選擇腫瘤的最大層面，沿腫瘤的邊緣手動勾畫ROI，同時結合軸位T2WI及增強圖像，避開出血、壞死及囊變區(圖1，2)。

1.5 統計學分析

使用SPSS 21.0及Medcalc 15統計軟件。通過組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)評價兩位觀察者測量參數的一致性。通過K-S檢驗對計量資料進行正態性檢驗，符合正態性分布者使用±s表示，不符合正態分布者使用中位數(M)及最大值、最小值表示。采用Spearman相關分析評價各定量參數與病理分級之間的相關性。采用單因素ANVOA檢驗(正態分布)或Kruskal-Wallis H檢驗(非正態分布)比較不同病理級別子宮內膜癌組別之間各定量參數的差異，組間差異有統計學意義者使用Bonferroni法進行組內兩兩比較(P＜0.017認為有統計學意義)。深淺肌層浸潤深度組別之間各定量參數的差異采用獨立樣本t檢驗(正態分布)或Mann-Whitney U檢驗(非正態分布)比較。繪制不同病理分級、不同肌層浸潤深度組間差異有統計學意義的定量參數診斷G3級子宮內膜癌、子宮內膜癌深肌層浸潤的ROC曲線，并比較各定量參數值ROC曲線下面積(area under curve，AUC)，計算最有意義參數的最佳閾值及診斷效能，P≤0.05認為有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象臨床病理資料

共搜集51例符合入組標準子宮內膜癌患者，其中排除8例患者(病灶小于1.0 cm影響ROI勾畫者4例、圖像質量差影響診斷者2例、合并乳腺癌者1例、術前行化療者1例)，最終43例患者納入研究。

患者中位年齡53歲(年齡范圍：39～75歲)，其中絕經前14例，絕經后29例；MRI檢查與手術間隔時間為3～35 d，中位時間12 d。在43例患者中，G1級13例，G2級16例，G3級14例；肌層侵犯深度＜50%者30例，≥50%者13例。

圖1 患者55歲，子宮內膜樣腺癌G2級，FIGO IA期，侵犯淺肌層。橫斷位T2WI脂肪抑制序列(A)顯示宮腔內T2稍高信號結節，多b值DWI序列(B)，b=1000 s/mm2，顯示病變呈高信號，ADC map (C)顯示ADC值=0.739×10-3 mm2/s，D map (D)顯示D值=0.569×10-3 mm2/s，D* map (E)顯示D*值=8.11×10-3 mm2/s，f map (F)顯示f值=0.205 圖2 患者53歲，子宮內膜樣腺癌G3級，FIGO IA期；橫斷位T2WI脂肪抑制序列(A)顯示宮腔內T2稍高信號結節，多b值DWI序列(B)，b=1000 s/mm2，顯示病變呈高信號，ADC map (C)顯示ADC值=0.621×10-3 mm2/s，D map (D)顯示D值=0.526×10-3 mm2/s，D* map (E)顯示D*值=3.84×10-3 mm2/s，f map (F)顯示f值=0.150Fig. 1 The patient, 55 y, has been diagnosed endometrial cancer of G2 with the superfacial myometrial invasion, FIGO IA. Axial T2WI with fat suppressed (A)showed the tumor with slightly high signal intensity. IVIM-DWI with b value equal to 1000 s/mm2 (B) showed the tumor with high signal intensity. ADC map(C), D map (D), D* map (E) and f map (F) showed the value were 0.739×10-3 mm2/s, 0.569×10-3 mm2/s, 8.11×10-3 mm2/s and 0.205. Fig. 2 The patient, 53 y,has been diagnosed endometrial cancer of G2 with the superfacial myometrial invasion, FIGO IA. Axial T2WI with fat suppressed (A) showed the tumor with slightly high signal intensity. IVIM-DWI with b value equal to 1000 s/mm2 (B) showed the tumor with high signal intensity. ADC map (C)，D map (D), D* map(E) and f map (F) showed the value were 0.621×10-3 mm2/s, 0.526×10-3 mm2/s, 3.84×10-3 mm2/s and 0.150.

2.2 觀察者間一致性

兩名觀察者間IVIM測量參數一致性很高。其中ADC值的一致性最高(ICC，0.974；95%CI：0.953～0.986)，f值一致性最低(ICC，0.921；95%CI：0.859～0.956)。

2.3 不同子宮內膜癌病理分級IVIM參數值特征(表1)

ADC值、D值及f值與子宮內膜癌病理分級之間均呈負相關(r=-0.604、-0.448及-0.448，P=0.000、0.002及0.003)，D*值與子宮內膜癌病理分級之間無明顯相關性(r=0.220，P=0.157)。

ADC值在G1與G3、G2與G3之間的差異有統計學意義，D值、f值在G1與G3之間的差異有統計學意義。D*值在不同病理分級之間的差異無統計學意義，所有參數在G1與G2之間差異均無統計學意義。將G1組與G2組合并，與G3組比較，ADC值、D值及f值在兩組之間的差異均有統計學意義，相應AUC值分別為0.825 (95%：CI：0.679～0.924；P=0.000]、0.805 (95%CI：0.656～0.910；P=0.000)及0.693 (95%CI：0.534～0.825；P=0.023)，但三者之間的差異無統計學意義(ADC值和D值：P=0.655；ADC值和f值：P=0.065；f值和D值：P=0.275)。以ADC值＜0.796×10-3mm2/s作為閾值，診斷子宮內膜癌G3的敏感度、特異度及準確率分別為71.43%、89.66%及83.72%。

2.4 不同肌層浸潤深度IVIM參數特征(表2)

ADC值、D值、D*值及f值在不同肌層浸潤深度(＜50%和≥50%)中的差異均具有統計學意義，相應AUC分別為0.878 (95%CI：0.742～0.958；P=0.000)、0.879 (95%CI：0.744～0.959；P=0.000)、0.736 (95%CI：0.579～0.858；P=0.002)及0.704 (95%CI：0.545～0.833；P=0.013)，其中ADC值與f值、D值與f值的AUC之間的差異有統計學意義(P=0.009、0.037)，但ADC值與D值之間的差異無統計學意義(P=0.971)。以D值＜0.631×10-3mm2/s作為閾值，診斷深肌層浸潤的敏感度、特異度及準確率分別為100%、76.67%、83.72%。

表1 不同病理分級子宮內膜癌ADC值、IVIM參數值結果Tab. 1 Histological grade comparison of ADC and IVIM-derived parameters

表2 子宮內膜癌不同肌層浸潤深度ADC值及IVIM參數值結果Tab. 2 The myometrial invasion comparison of ADC and IVIM-derived parameters

3 討論

3.1 IVIM擴散相關參數D值、ADC值在子宮內膜癌病理分級、肌層浸潤中的價值

理論上，隨著腫瘤分化程度降低，級別升高，腫瘤內部細胞密度增加，細胞間隙減小，正常結構逐漸消失；同時細胞核異型性更顯著，核仁增大、數目增多，造成細胞內外水分子擴散受限運動更加明顯，因此，反映擴散程度的ADC值、D值會減低。目前，已有研究報道將ADC值、D值應用于部分惡性腫瘤病理分級[14-17]，其應用價值得到一定程度認可。Woo等[16]研究原發性肝癌病理分級與IVIM相關參數之間的關系，結果表明ADC值、D值與原發性肝癌之間呈負相關(r=-0.448、-0.604，P值均＜0.01)，高級別原發性肝癌ADC值、D值均明顯低于低級別者(P值均＜0.05)，且D值診斷效能高于ADC值(AUC：0.838和0.728；P=0.026)。Zhu等[18]研究結果表明D值與腎透明細胞癌病理分級呈明顯負相關(r=-0.677，P＜0.05)，并且D值的診斷效能高與D*值及f值(AUC：0.934和0.837、0.793，P＜0.05)。本研究顯示，ADC值、D值隨子宮內膜癌分化程度降低呈下降趨勢，與子宮內膜癌病理分級呈負相關(r=-0.541、-0.466，P＜0.01)，與既往研究一致，ADC值、D值診斷內膜癌G3級的ROC曲線下面積分別為0.825、0.805，提示ADC值、D值在鑒別子宮內膜癌分級上具有較高價值。

ADC值、D值診斷深肌層浸潤的ROC曲線下面積分別為0.878、0.879，提示ADC值、D值有助于術前客觀評價腫瘤肌層浸潤深度。本研究結果與Husby等[19]一致，Husby等[19]回顧性分析105例子宮內膜癌患者ADC值與肌層侵犯之間的關系，結果顯示子宮內膜癌深肌層浸潤平均ADC值明顯低于無肌層浸潤或淺肌層浸潤者(0.75×10-3mm2/s和0.85×10-3mm2/s，P＜0.001)。理論上D值不受毛細血管微灌注的影響，可以更真實準確地反映組織內部水分子擴散受限，本研究中D值與肌層浸潤深度相關性略高于ADC值，提示D值可能較ADC值能更準確地反映腫瘤的肌層浸潤深度。

3.2 IVIM灌注相關參數D*值、f值在子宮內膜癌病理分級、肌層浸潤中的價值

隨著腫瘤病理分級升高，腫瘤內部毛細血管數量、密度、結構發生變化，腫瘤內部微灌注情況不盡相同，因此，理論上，IVIM灌注參數D*值和f值可以通過反映腫瘤內部微灌注情況間接反映腫瘤的病理分級。Shen等[17]對膠質瘤病理分級與IVIM相關參數進行研究，結果表明，高級別膠質瘤D*值、f值明顯高于低級別膠質瘤(P＜0.001)，f值鑒別高、低級別膠質瘤的診斷效能高于D*值(0.881和0.835)。王豐等[20]基于整個腫瘤體積計算得平均f值在高級別卵巢癌明顯低于低級別卵巢癌，二者之間的平均D*值差異無統計學意義。本研究結果與其一致，本研究顯示，f值與內膜癌病理分級之間呈負相關(r=-0.448，P=0.003)，診斷子宮內膜癌G3級和深肌層浸潤的ROC曲線下面積分別為0.700、0.699。f值是灌注分數，可能間接反映腫瘤血供情況，Iima等[21]基于動物模型研究顯示，f值可以反映腫瘤內部血管生成情況。腫瘤生長、侵襲、轉移依賴于腫瘤內部新生血管的形成，其中血管內皮生長因子(VEGF)發揮著關鍵作用。Kuiper等[22]研究發現子宮內膜癌VEGF表達水平與組織分級呈正相關，Kamat等[23]研究表明VEGF過表達與子宮內膜癌手術-病理分期呈正相關，這似乎與筆者研究結果矛盾。但Williams等[24]發現隨著腫瘤惡性程度增高，雖然VEGF表達增加以促進血管生成，滿足腫瘤生長、侵襲所需的氧氣和營養物質，但血管生成導致血管網易破碎、不規則，從而進一步加重腫瘤的缺血缺氧和壞死，因此，僅僅評價腫瘤新生血管形成情況并不一定能夠真實地反映腫瘤內部微循環灌注情況。同時，如何利用f值更加準確地反映腫瘤微灌注情況尚需與其他相關病理指標和動態增強掃描結果進行相關性研究證實。

D*值與子宮內膜癌病理級別之間無明顯相關性，在不同病理級別之間的差異無統計學意義，D*值在不同肌層浸潤深度之間差異具有統計學意義(2.26～61.6×10-3mm2/s和5.72～20.2×10-3mm2/s，P=0.014)，但存在很大范圍重疊，因此其臨床實用價值仍待大樣本研究。

本研究中IVIM各參數值在觀察者之間及測量的可重復性上均顯示出高度可信度，表明IVIM成像技術定量參數的臨床可靠性較高。

3.3 本研究的局限性

綜上所述，IVIM擴散加權成像技術作為一種非侵入檢查方法，定量、直觀地提供腫瘤的擴散及灌注信息，其中灌注參數一定程度上反映了子宮內膜癌進展、侵襲過程中血流灌注減少的本質，有助于術前客觀評價子宮內膜癌病理分級及肌層侵犯深度。

參考文獻 [References]

[1] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin, 2017, 67(1): 7-30.

[2] Wei LH. Screening for endometrial cancer. Chin J Obstet Gynecol,2013, 48(12): 881-883.魏麗惠. 重視子宮內膜癌的篩查. 中華婦產科雜志, 2013, 48(12):881-883.

[3] Colombo N, Creutzberg C, Amant F, et al. ESMO-ESGO-ESTRO consensus conference on endometrial cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Int J Gynecol Cancer, 2016, 26(1): 2-30.

[4] Nougaret S, Reinhold C, Alsharif SS, et al. Endometrial cancer:combined MR Volumetry and diffusion-weighted imaging for assessment of myometrial and lymphovascular invasion and tumor grade. Radiology, 2015, 276(3): 797-808.

[5] Thanachaiviwat A, Thirapakawong C, Leelaphatanadit C, et al.Accuracy of preoperative curettage in determining tumor type and grade in endometrial cancer. J Med Assoc Thai, 2011, 94(7):766-771.

在公文語體中，要求反映的內容是真實的，輸出的修辭語義是建立在客觀現實基礎之上的。黎運漢、盛永生認為，“公文語體也稱事務語體、公文事務語體、應用語體。它是適應公文事務交際領域需要，運用全民語言而形成的言語特點的綜合體。”[2]77包括法規體、通報體、約據體和函電體四種類型。公文語體因為是以言行事，要促使接受者產生言后行為，所以要求語義內容必須是真實可靠的，必須是以事實為根據的，要求反映的修辭語義是客觀的、真實的。也就是說，公文語體要求使用客觀而又真實的修辭語義。這是公文語體在修辭語義方面所表現出的最重要的最基本的特征。例如：

[6] Karateke A, Tug N, Cam C, et al. Discrepancy of pre- and postoperative grades of patients with endometrial carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol, 2011, 32(3): 283-285.

[7] Wang X, Zhang H, Di W, et al. Clinical factors affecting the diagnostic accuracy of assessing dilation and curettage vs frozen section specimens for histologic grade and depth of myometrial invasion in endometrial carcinoma. Am J Obstet Gynecol, 2009,201(2): 191-194.

[8] Emlik D, Kiresi D, Ozdemir S, et al. Preoperative assessment of myometrial and cervical invasion in endometrial carcinoma:comparison of multi-section dynamic MR imaging using a three dimensional FLASH technique and T2-weighted MR imaging. J Med Imaging Radiat Oncol, 2010, 54(3): 202-210.

[9] Brunberg JA, Chenevert TL, Mckeever PE, et al. In vivo MR determination of water diffusion coefficients and diffusion anisotropy: correlation with structural alteration in gliomas of the cerebral hemispheres. AJNR Am J Neuroradiol, 1995, 16(2):361-371.

[10] Le Bihan D, Breton E, Lallemand D, et al. Separation of diffusion and perfusion in intravoxel incoherent motion MR imaging.Radiology, 1988, 168(2): 497-505.

[11] Ma C, Li Y, Wang L, et al. Intravoxel incoherent motion DWI of the pancreatic adenocarcinomas: monoexponential and biexponential apparent diffusion parameters and histopathological correlations.Cancer Imaging, 2017, 17(1): 12.

[12] Surov A, Meyer HJ, Hohn AK, et al. Correlations between intravoxel incoherent motion (IVIM) parameters and histological findings in rectal cancer: preliminary results. Oncotarget, 2017, 8(13):21974-21983.

[13] Marzi S, Piludu F, Sanguineti G, et al. The prediction of the treatment response of cervical nodes using intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging. Eur J Radiol, 2017, 92:93-102.

[14] Pesapane F, Patella F, Fumarola EM, et al. Intravoxel Incoherent Motion (IVIM) Diffusion Weighted Imaging (DWI) in the periferic prostate cancer detection and stratification. Med Oncol, 2017, 34(3): 35.

[15] Granata V, Fusco R, Catalano O, et al. Intravoxel incoherent motion(IVIM) in diffusion-weighted imaging (DWI) for Hepatocellular carcinoma: correlation with histologic grade. Oncotarget, 2016,7(48): 79357-79364.

[16] Woo S, Lee JM, Yoon JH, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging of hepatocellular carcinoma:correlation with enhancement degree and histologic grade.Radiology, 2014, 270(3): 758-767.

[17] Shen N, Zhao L, Jiang J, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging analysis of diffusion and microperfusion in grading gliomas and comparison with arterial spin labeling for evaluation of tumor perfusion. J Magn Reson Imaging, 2016, 44(3):620-632.

[18] Zhu Q, Ye J, Zhu W, et al. Value of intravoxel incoherent motion in assessment of pathological grade of clear cell renal cell carcinoma.Acta Radiol, 2018, 59(1): 121-127.

[19] Husby JA, Salvesen OO, Magnussen IJ, et al. Tumour apparent diffusion coefficient is associated with depth of myometrial invasion and is negatively correlated to tumour volume in endometrial carcinomas. Clin Radiol, 2015, 70(5): 487-494.

[20] Wang F, Zhou Y, Wang YX, et al. Premilinary study of histogram analysis of mono-exponential and intravoxel incoherent motion models in epithelial ovarian cancer . Chin J Radio, 2016, 50(10):768-773.王豐, 周延, 王玉湘, 等. MR擴散加權成像單指數模型及體素內不相干運動模型參數直方圖對上皮性卵巢癌分型的價值. 中華放射學雜志, 2016, 50(10): 768-773.

[21] Iima M, Reynaud O, Tsurugizawa T, et al. Characterization of glioma microcirculation and tissue features using intravoxel incoherent motion magnetic resonance imaging in a rat brain model. Invest Radiol, 2014, 49(7): 485-490.

[22] Kuiper C, Molenaar IG, Dachs GU, et al. Low ascorbate levels are associated with increased hypoxia-inducible factor-1 activity and an aggressive tumor phenotype in endometrial cancer. Cancer Res,2010, 70(14): 5749-5758.

[23] Kamat AA, Merritt WM, Coffey D, et al. Clinical and biological significance of vascular endothelial growth factor in endometrial cancer. Clin Cancer Res, 2007, 13(24): 7487-7495.

[24] Williams E, Martin S, Moss R, et al. Co-expression of VEGF and CA9 in ovarian high-grade serous carcinoma and relationship to survival. Virchows Arch, 2012, 461(1): 33-39.