定量動態對比增強磁共振分析成人髖關節骨髓血流灌注的研究

戴蓓，鄒月芬

股骨頭缺血性壞死是骨科常見且難治性的疾病。研究發現股骨頭微循環的改變可能是股骨頭壞死最主要的原因之一[1]。因此了解生理狀態下髖關節骨髓血流灌注的特點，有助于進一步分析股骨頭缺血壞死的病理生理改變。動態對比增強磁共振(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可以無創性評估組織微循環的通透性、血流灌注等信息，已越來越多地應用于臨床[2-5]。其中半定量DCE-MRI參數計算較簡單，但結果受采集方法和受檢個體的影響。定量參數的計算較復雜，但更為精確、可重復性大、受掃描機器影響小，可以提高不同研究結果的可比性[6]。目前骨髓血流灌注的研究多集中在脊柱[7-9]，關于髖關節血流灌注的研究相對較少[10-12]，其中又多為半定量分析。筆者通過對成人髖關節骨髓的DCE-MRI定量參數進行分析，旨在探討部位、性別、年齡對髖關節骨髓灌注的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性搜集本院因結直腸病變行盆腔DCE-MRI的患者168例，男88例，年齡22～89歲，平均59.97歲，女80例，年齡21～85歲，平均57.69歲。入選標準：無明顯骨轉移征象、骨關節炎或血液系統疾病；無放化療史；圖像質量良好。

1.2 檢查設備及方法

本研究所有患者均采用德國Siemens Verio 3.0 T磁共振掃描儀和盆腔相控線圈進行檢查。DCE-MRI采用橫斷面3D GRE-T1WI序列掃描。檢查前先進行3組T1-VIBE平掃(TR 5.32 ms，TE 1.81 ms，層厚3 mm，FOV 280 mm×250 mm；矩陣256×161；反轉角分別為5°、10°、15°)，隨后進行動態增強檢查，反轉角為 15°，其余參數與前面的平掃序列相同，共包括 25期，每期獲取時間12.2 s，掃描總共持續時間約305 s。在第2個時相結束時，使用MR高壓注射器注射(Stellant MR Injection system，Medrad，Germany)經肘靜脈注射對比劑釓雙胺[歐乃影，通用電氣藥業(上海)有限公司]，劑量為 0.1 mmol/kg，流率2.5 ml/s。注射完立即用15 ml生理鹽水以相同流率沖洗連接管。

1.3 圖像分析及后處理

使用OmniKinetics軟件(通用電氣醫療集團)對DCE-MRI圖像進行分析處理。以髂動脈為Extended Tofts Linear參考模型的動脈輸入函數，參照T2WI冠狀位圖像，選擇雙側髖臼上緣、股骨骺線頂點上下方2～3層內的骨髓區域(圖1)，注意避開骨皮質、壞死囊變及血管區域，手工勾畫共六個感興趣區(region of interest，ROI)，并記錄ROI的灌注參數容積轉運常數(volume transfer constant，Ktrans)、速率常數(rate constant，Kep)和血管外細胞外間隙容積分數(volume of extravascular extracellular space per unit volume of tissue，Ve)的平均值。

1.4 統計分析

采用SPSS 23.0統計分析軟件先對數據進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，數據不符合正態分布、方差不齊，因此數據使用中位數[(上、下四分位數)，M(Q1、Q3)]，并采用非參數檢驗進行分析。髖關節不同部位灌注參數值的比較使用Kruskal-Wallis秩和檢驗。采用Spearman相關性檢驗分析男女年齡與髖關節不同部位灌注參數之間的相關性。其后根據年齡將人群分為：(1)≤50歲組120髖，其中男性60髖，女性60髖；(2)＞50歲組216髖，男性116髖，女性100髖。在不同年齡段內使用Wilcoxon秩和檢驗比較男女髖關節不同部位灌注參數的差異，所有結果以P＜0.05時為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 髖關節不同部位灌注參數比較

本研究測量髖臼、股骨頭骺線上方區域及股骨干骺端區域各336個。DCE-MRI定量灌注參數分析結果顯示髖關節不同部位Ktrans、Kep、Ve值的差異均有統計學意義(χ2值分別為660.253、605.009、464.322，P值均＜0.05)，兩兩比較除股骨頭骺線上方區域、股骨干骺端Ve值的差異無統計學意義，余兩兩比較差異均有統計學意義，即髖臼、股骨干骺端、股骨頭骺線上方區域的Ktrans、Kep值依次降低，髖臼的Ve值高于股骨干骺端、股骨頭骺線上方區域的Ve值，而股骨干骺端、股骨頭骺線上方區域Ve值的差異無統計學意義(表1，圖2)。

圖1 感興趣區的勾畫。A～C分別為髖臼上緣、股骨頭骺線上方區域、股骨干骺端。D為T2WI冠狀位上髖臼上緣(紅線)、股骨頭骺線上方區域(黃線)、股骨干骺端(藍線)所對應的層面 圖2 與圖1為同一患者，35歲男性。其髖臼、股骨頭骺線上方區域、股骨干骺端對應的Ktrans偽彩圖 圖3 男女髖臼Ktrans、Kep、Ve值和年齡的相關性。女性股骨頭骺線上方區域Kep值和年齡的相關性。A～C：男女髖臼的Ktrans、Kep、Ve值與年齡存在負相關(男性Spearman秩相關系數分別為-0.532，-0.476，-0.319，女性為-0.566，-0.387，-0.406，P值均為0.000)。D：女性股骨頭骺線上方區域Kep值和年齡呈正相關，rs為0.282，P=0.001 圖4 不同年齡、性別患者髖臼Ktrans偽彩圖，A～C為36、46、75歲男性，D～F為36、46、74歲女性Fig. 1 Representative region of interests (ROIs) in the acetabulum, epiphysis and the metaphysis of the femur in a 35 years old male. Fig. 2 Ktrans maps in the acetabulum, epiphysis and the metaphysis of the femur in the same patient as in Fig.1. Fig. 3 Scatterplots showing significant correlations between Ktrans, Kep,Ve values and age in acetabular in males and females, and between Kep values and age in femoral epiphysis in females. Fig. 4 Ktrans maps of the acetabulum in 35, 46, 75 years old men and 36, 46, 74 years old women.

2.2 年齡和髖關節不同部位灌注參數的相關分析

Spearman相關分析顯示，年齡與髖臼Ktrans、Kep、Ve值均存在負相關(男性rs分別為-0.532，-0.476，-0.319，女性為-0.566，-0.387，-0.406，P值均＜0.05)(圖3，4)。男性年齡和股骨頭骺線上方區域Ve值負相關，rs為-0.152，女性年齡和股骨頭骨骺Kep呈正相關，rs為0.282(圖3)；女性年齡和股骨干骺端Ktrans、Kep負相關，rs為分別為-0.200，-0.297；以上P值均＜0.05。其余參數和年齡無相關性(P＞0.05)。

表1 髖關節不同部位DCE-MRI灌注參數值比較[M (Q1、Q3)]Tab. 1 DCE-MRI perfusion parameters in different locations of the hip [M (Q1, Q3)]

表2 50歲及以下人群男女髖關節不同部位DCE-MRI灌注參數值比較[M (Q1、Q3)]Tab. 2 DCE-MRI perfusion indices of the hip in males and females 50 years and below [M (Q1, Q3)]

表3 50歲以上人群男女髖關節不同部位灌注參數值比較[M (Q1、Q3)]Tab. 3 DCE-MRI perfusion indices of the hip in males and females aged older than 50 years [M (Q1, Q3)]

2.3 不同年齡段、髖關節不同部位灌注參數的比較

≤50歲人群中，男女髖臼和股骨干骺端Ktrans、Kep、Ve值的差異有統計學意義(P值均＜0.05)，女性髖臼、股骨干骺端的Ktrans、Kep、Ve值均高于男性(表2)。＞50歲人群中，除髖臼、股骨頭骺線上方區域Ve值差異無統計學意義，余參數的差異均有統計學意義(P＜0.05；表3)。

3 討論

3.1 DCE-MRI成像原理

本研究采用DCE常用兩室模型，其認為對比劑經血管內皮在血管和血管外細胞外間隙(extravascular extracellular space，EES)之間流動，但沒有進入細胞內[6]。通過ROI和血管輸入函數的時間濃度曲線以及特定的藥代動力學模型可計算出定量參數[6，13-14]。本研究使用定量參數有Ktrans、Kep、Ve。Ktrans為容積轉運常數，是對比劑向EES擴散的參數，主要和血流量、毛細血管的表面積、血管內皮的通透性有關，單位為min-1。Ve為血管外細胞外間隙容積分數，為所測組織內對比劑能滲透到的細胞外組織外間隙占組織整體容積的比值，因此其受EES容積及血管通透性的影響，同時血管外細胞外間隙內有些成分如纖維等不強化，也會對其產生影響。Ve無單位。Kep為速率常數，是Ktrans和Ve的比值，即Kep=Ktrans/Ve，單位為min-1，代表對比劑從血管外細胞外間隙流回到血管內的通過率，此參數和影響Ktrans、Ve的因素相關。

3.2 髖關節紅黃骨髓轉化及分布規律

骨髓可分為紅骨髓和黃骨髓，其細胞構成及血供不同[2]。黃骨髓主要由脂肪細胞組成，化學成分為80%脂肪、15%水、5%蛋白。黃骨髓血管較少，只有少量連續毛細血管。紅骨髓由造血細胞和脂肪細胞組成，化學成分通常是40%～60%脂質，30%～40%水，10%～20%蛋白質。紅骨髓負責產生血液細胞，血供豐富，有大量的血管竇。人剛出生時，紅骨髓存在于所有骨骼。隨著年齡增長，紅骨髓會轉化為黃骨髓，其轉化順序為自外周向中央，在長骨中，骨髓轉化先發生于骨骺，其次為骨干，最后為干骺端。在成人，紅骨髓只出現在中軸骨及股骨和肱骨干骺端中。髖關節則既包含有中軸骨-髖臼，也包含外周骨-股骨。

3.3 髖關節不同部位骨髓灌注參數的差異

本研究結果顯示髖關節不同部位灌注參數相比，髖臼的Ktrans、Kep、Ve均為最高，股骨干骺端的Ktrans、Kep值高于股骨頭骺線上方區域，而股骨干骺端、股骨頭骺線上方區域Ve值的差異無統計學意義。與牛金亮等[15]的半定量DCE-MRI研究結果類似。其原因可能主要和髖關節不同部位紅骨髓的含量有關。成年后股骨頭骺線上方區域為黃骨髓，因此其灌注最低。股骨干骺端骨髓轉化早于髖臼，含有的黃骨髓多，灌注低于髖臼。股骨干骺端和股骨頭骺線上方區域Ve值的差異無統計學意義，可能是由于Ve值受多種因素的影響，其綜合作用使其無明顯變化，也可能是由于股骨干骺端骨髓分布不均，而測得的參數僅能反映ROI內的平均值導致的偏差。其機制仍有待研究。

3.4 髖關節不同部位男女骨髓灌注參數和年齡的相關性

本研究中男女的年齡與髖臼Ktrans、Kep、Ve值均存在負相關，男性年齡和股骨頭骺線上方區域Ve值呈負相關，女性年齡和股骨頭骨骺Kep呈正相關，女性年齡和股骨干骺端Ktrans、Kep呈負相關，其原因可能與隨著年齡增長，紅黃骨髓進一步轉化、骨髓脂肪含量增加、骨量丟失、血管情況改變(如動脈粥樣硬化等)以及女性雌激素改變相關[2，16]。Breault等[17]對腰椎和骨盆的研究顯示Ktrans、Kep值隨著年齡及脂肪分數的增加而減低，而Ve值和年齡無明顯相關性，在李勤祥等[18]對腰椎的研究發現Ktrans、Kep值和年齡呈負相關，而Ve值和年齡呈正相關，而本研究中Ve值和年齡的相關性在不同性別、髖關節不同部位也存在差異。Ve值的結果存在差異可能與骨髓本身變異大、研究對象的差異、掃描參數及后處理軟件不同相關，其機制仍有待研究。骨髓的灌注和骨密度也相關，骨密度減低，骨髓灌注參數降低[4，16]。Zhu等[19]通過卵巢切除術式建立大鼠骨質疏松模型的研究發現Ktrans值的改變不晚于松質骨微觀結構參數和脂肪分數(fat fraction，FF)的改變，提示在骨質疏松早期，定量DCE-MRI就能夠顯示骨代謝和病理生理改變。其認為在骨質疏松早期血管收縮和血管內皮細胞間的連接變緊可能是主要原因，而在骨質疏松晚期骨髓脂肪組織增加，微血管密度減少，骨髓纖維化增加會加重骨髓缺血。目前骨密度、骨髓脂肪含量和骨髓灌注之間的先后及因果關系仍未被闡明，這也反映了骨和骨髓的代謝密切相關。在本研究中，女性年齡和股骨頭骨骺Kep呈正相關，在散點圖上，Kep的高值基本集中在圍絕經期，因此筆者推測可能和絕經后雌激素的改變有關。在男性，除年齡和股骨頭骺線上方區域Ve值負相關，股骨骺線上方區域和干骺端其余參數和年齡無明顯相關性，可能和樣本量小有關，也可能與相應部位紅黃骨髓含量較穩定、男性雌激素隨年齡變化小有關。

3.5 不同年齡段內髖關節不同部位男女骨髓灌注參數的差異

≤50歲人群中，女性髖臼、股骨干骺端的Ktrans、Kep、Ve值均高于男性。＞50歲人群中，除髖臼、股骨頭骺線上方區域Ve值外，余女性各部位各參數均高于男性。育齡期女性髖臼、股骨干骺端灌注參數較高可能與女性因月經生理性失血刺激骨髓造血，促進紅骨髓代謝有關[16]。考慮到月經周期失血量相對較少，女性骨髓灌注可能更多地是受雌激素的影響。雌激素與骨代謝、骨髓造血微環境及血管內皮的功能等密切相關。雌激素能通過調節成骨細胞、破骨細胞、間充質干細胞等來促進骨生成、抑制骨吸收[20]。有研究證明雌激素和造血干細胞的增生和分化及造血干細胞微環境的調節相關[21]。Zhu等[19]通過動物實驗發現在雙側卵巢切除的大鼠中，雌激素下降，內皮素-1的水平升高，Ktrans降低，透射電子顯微鏡顯示電子顯微鏡顯示腫脹的線粒體增多，血管內皮連接變緊，這些改變會導致血管內皮功能障礙及血管內皮細胞的通透性減低。MRS研究顯示在年輕男女中，男性比女性骨髓脂肪比值多10%～15%，而在絕經后，女性骨髓脂肪比值顯著上升，比男性多10%～15%[4]。脂肪成分的增加對灌注參數的改變可能也起到了一定的作用。既往關于脊柱的半定量研究[22]顯示骨髓的半定量參數在≤50歲的男女中有差異，而在＞50歲男女中無差異，而本研究中＞50歲男女灌注參數的差異雖然小于≤50歲人群，但在兩個年齡段髖臼的Ktrans、Kep值、股骨干骺端的Ktrans、Kep、Ve值差異均有統計學意義，可能與部位、研究對象的差異、后處理軟件不同等有關。在≤50歲人群中，股骨頭骺線上方區域灌注參數無差異，可能是因為成年后男女股骨骺線上方區域為黃骨髓。而＞50歲人群中，女性股骨頭骺線上方區域Ktrans、Kep值高于男性，筆者推測可能與絕經后雌激素減低導致的骨髓改變有關。 雌激素減低，原富含紅骨髓區域的造血細胞減少，股骨頭骺線上方區域的黃骨髓可能會發生代償，其機制仍有待研究。

3.6 本研究的結論與局限性

本研究存在的局限：研究對象并非健康人群，但筆者通過嚴格的篩選標準來減少可能產生的偏差；本研究為回顧性研究，無相應的組織病理學、骨密度、脂肪分數、激素水平等資料，無法進一步研究其生理病理機制；研究樣本量偏少；掃描序列并非專門的髖關節DCE-MRI，掃描參數有一定的差異；在手動勾畫ROI方面存在誤差，并且只選擇一個平面而不是三維的勾畫；Extended Tofts Linear參考模型受多種因素影響[6，23]，尤其動脈輸入函數(arterial input function，AIF)的選擇缺乏精確標準，會影響到灌注參數的計算。

綜上所述，部位、性別、年齡對髖關節的灌注參數均有影響。定量DCE-MRI能夠較準確、無創地評估髖關節骨髓血流灌注特征，今后若能使用該技術對股骨頭缺血壞死早期血流灌注進行動態監測并和臨床資料進行具體的相關研究，可能會有利于深入理解股骨頭缺血壞死的發生機制，并為其風險預測及隨訪提供有價值的信息。

參考文獻 [References]

[1] Cai M，Li HY. Research progress in microcirculation detection of femoral head. J Med Recapitulate, 2013, 19(10): 1835-1838.蔡敏, 李宏宇. 股骨頭微循環檢測方法的研究進展. 醫學綜述,2013, 19(10): 1835-1838.

[2] Baur-Melnyk A. Magnetic resonance imaging of the bone marrow.Berlin: Springer, 2013: 3-48.

[3] Gong T, Niu JL. Recent advances in MRI of the bone marrow. J Radiol Practice, 2017, 32(02): 183-185.龔彤, 牛金亮. 骨髓病變的MRI研究進展. 放射學實踐, 2017,32(2): 183-185.

[4] Karampinos DC, Ruschke S, Dieckmeyer M, et al. Quantitative MRI and spectroscopy of bone marrow. J Magn Reson Imaging, 2018,47(2): 332-353.

[5] Griffith JF. Functional imaging of the musculoskeletal system. Quant Imaging Med Surg, 2015, 5(3): 323-331.

[6] Paldino MJ, Barboriak DP. Fundamentals of quantitative dynamic contrast-enhanced MR imaging. Magn Reson Imaging Clin N Am,2009, 17(2): 277-289.

[7] Dutoit JC, Verstraete KL. MRI in multiple myeloma: a pictorial review of diagnostic and post-treatment findings. Insights Imaging,2016, 7(4): 553-569.

[8] Li QX, Zha YF, Gao MY, et al. T1-weighted dynamic contrastenhanced MRI on evaluation of correlation between intervertebral disk degeneration and vertebral marrow perfusion of lumbar vertebra.Chin J Med Imaging Technol, 2015, 31(06): 921-925.李勤祥, 查云飛, 高明勇, 等. 動態對比增強磁共振評估腰椎骨髓灌注與椎間盤退變的相關性. 中國醫學影像技術, 2015, 31(6):921-925.

[9] Zhao PF, Gao Y, Qiao PF, et al. The value of dynamic contrastenhanced MRI in the differentiation of brucellosis spondylitis,tuberculous spondylitis and spinal metastatic tumors. Chin J Radiol,2017, 51(3): 197-201.趙鵬飛, 高陽, 喬鵬飛, 等. 動態對比增強MRI定量分析在布氏桿菌性脊柱炎、脊柱結核和脊柱轉移瘤鑒別診斷中的價值. 中華放射學雜志, 2017, 51(3): 197-201.

[10] Geith T, Niethammer T, Milz S, et al. Transient bone marrow edema syndrome versus osteonecrosis: perfusion patterns at dynamic contrast-enhanced MR imaging with high temporal resolution can allow differentiation. Radiology, 2017, 283(2): 478-485.

[11] Mueller D, Schaeffeler C, Baum T, et al. Magnetic resonance perfusion and diffusion imaging characteristics of transient bone marrow edema, avascular necrosis and subchondral insufficiency fractures of the proximal femur. Eur J Radiol, 2014, 83(10): 1862-1869.

[12] Zhang HP, Ao GK, Yuan XD, et al. Correlation of MRI perfusion parameters with the ARCO stage of femoral head necrosis. Chin J Med Imaging, 2016, 24(4): 316-320.張海平, 敖國昆, 袁小東, 等. 股骨頭壞死磁共振灌注參數與ARCO分期的相關性. 中國醫學影像學雜志, 2016, 24(4): 316-320.

[13] Tofts PS, Brix G, Buckley DL, et al. Estimating kinetic parameters from dynamic contrast-enhanced T(1)-weighted MRI of a diffusable tracer: standardized quantities and symbols. J Magn Reson Imaging,1999, 10(3): 223-232.

[14] Essig M, Shiroishi MS, Nguyen TB, et al. Perfusion MRI: the five most frequently asked technical questions. Am J Roentgenol, 2013,200(1):24-34.

[15] Niu JL, Wang J, Feng GS, et al. Bone marrow perfusion of the hip evaluated with dynamic contrast-enhanced MRI: the preliminary results. Chin J Med Imaging Technol, 2008, 24(10):1493-1496.牛金亮, 王峻, 馮敢生, 等. MR動態增強掃描評估髖部骨髓血流灌注的初步研究. 中國醫學影像技術, 2008, 24(10): 1493-1496.

[16] Guglielmi G. Osteoporosis and bone densitometry measurements.Berlin: Springer, 2013: 69-85.

[17] Breault SR, Heye T, Bashir MR, et al. Quantitative dynamic contrastenhanced MRI of pelvic and lumbar bone marrow: effect of age and marrow fat content on pharmacokinetic parameter values. AJR Am J Roentgenol, 2013, 200(3): 297-303.

[18] Li QX, Zha YF, Liu CS, et al. In fluences of vertebral level and age on perfusion parameters of thoracolumbar vertebral marrow in adults using T1-weighted dynamic contrast enhancement MRI. J Clin Radiol, 2013, 32(4): 543-547.李勤祥, 查云飛, 劉昌盛, 等. 年齡和椎體平面對成人胸腰椎DCEMRI灌注參數的影響. 臨床放射學雜志, 2013, 32(4): 543-547.

[19] Zhu J, Zhang L, Wu X, et al. Reduction of longitudinal vertebral blood perfusion and its likely causes: a quantitative dynamic contrastenhanced mr imaging study of a rat osteoporosis model. Radiology,2017, 282(2): 369-380.

[20] Wang JL, Huang SM, Liang QY, et al. The source of estrogen and its effect on bone metabolism. Chin J Osteoporos, 2015, 21(6): 729-732.王俊玲, 黃思敏, 梁啟瑤, 等. 雌激素的來源及其在骨代謝中的作用. 中國骨質疏松雜志, 2015, 21(6): 729-732.

[21] Hye-Ryeon H, Chen L, An B, et al. Hormonal regulation of hematopoietic stem cells and their niche: a focus on estrogen. Int J Stem Cells, 2015, 8(1): 18-23.

[22] Chen WT, Shih TT, Chen RC, et al. Vertebral bone marrow perfusion evaluated with dynamic contrast-enhanced MR imaging: significance of aging and sex. Radiology, 2001, 220(1): 213-218.

[23] Du YH, Niu G, Yang J. Analysis of the main factors affecting quantitative dynamic contrast-enhanced MR imaging. Chin J Magn Reson Imaging, 2017, 8(1): 76-80.杜永浩, 牛剛, 楊健. 定量動態增強磁共振技術的影響因素分析.磁共振成像, 2017, 8(1): 76-80.