101例藥源性睡眠障礙文獻分析

張東肅，蔡 樂，蘇 曄，史 紅，楊 梅，康 怡，朱 瑩（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院藥事部，北京 100020）

失眠按病因可分為原發性和繼發性兩類。其中，繼發性失眠包括由于軀體疾病、精神障礙、藥物濫用等引起的失眠，以及與睡眠呼吸紊亂、睡眠運動障礙等相關的失眠[1]。筆者對藥物引起的睡眠障礙病例進行統計、歸類和分析，旨為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）（1979 –2017年）、萬方數據庫（1990 – 2017年）和維普數據庫（VIP）（1989 – 2017年）中有關藥物致睡眠障礙的文獻資料。

1.2 文獻篩選

納入標準：藥源性睡眠障礙的臨床研究及不良反應報告。排除標準：非病例報道、重復報道、信息不全或不清楚、所致睡眠障礙藥物不明確或因非服用藥物所致睡眠障礙的報道。

1.3 統計學分析

經檢索符合納入標準的文獻資料共計68篇（文獻資料年度分布在1988 – 2017年），包含101例病例。利用Excel軟件，對入選病例的患者年齡、性別、給藥途徑、藥物種類等信息進行統計，并著重對高風險藥物進行分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

101例藥源性睡眠障礙中，男性56例（55.45%），女性45例（44.55%），男女比例為1.24 : 1；年齡最大的92歲，最小的21 d。其中，文獻報道1例出生21 d患兒因右面頰部出現多個3 mm大小的紅色斑丘疹伴瘙癢，醫生給予阿司咪唑片2.5 mg，3個多小時后，患兒出現嗜睡、嘔吐。查體：嗜睡狀，反應差，哭聲較弱。輕度脫水貌，皮膚鞏膜無黃染，雙側瞳孔等大等圓，光反射靈敏，四肢肌張力正常，吸吮反射、擁抱反射均可引出，但較遲鈍。血清鉀3.5 mmol·L-1，鈉128 mmol·L-1，氯化物89 mmol·L-1。入院后給予補液糾正水電解質及酸堿紊亂。1 d后患兒反應如常，隨診1個月未見異常[2]。報告例數較多的為青中年患者（20 ～ 59歲），共計59例（58.42%）。詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of patient's gender and age

2.2 給藥途徑及發生時間

101例藥源性睡眠障礙中，給藥途徑分布情況如下：靜脈注射26例（25.74%），口服給藥66例（65.35%），皮下注射5例（4.95%），肌注給藥4例（3.96%）。不良反應發生時間較廣，除1例未明確說明發生不良反應時間外，其他100例不良反應中，用藥當天出現睡眠障礙較多，共計62例（62.00%），僅1例發生在12周左右時間。不良反應發生時間分布情況詳見表2。

表2 藥源性睡眠障礙發生時間分布Tab 2 Occurrence time distribution of drug-induced sleep disorders

2.3 藥品種類分布

101例引發藥源性睡眠障礙的藥品，共涉及14類53種藥品。其中，涉及藥品例次較多的如唑吡坦（7例），雖然其說明書中規定適應證為偶發性失眠癥和暫時性失眠癥的嚴重睡眠障礙治療，但其說明書不良反應項亦表示其有可能引起噩夢、嗜睡、失眠癥加劇等情況發生。因此，在應用本藥期間，應限于短期使用并告知患者不能飲酒，并應確保有7 ～ 8 h睡眠，以降低次日早晨困倦的風險。具體引起藥源性睡眠障礙的藥品分布詳見表3。

表3 藥品類別分布及構成比Tab 3 Drug category distribution and constituent ratio

2.4 藥源性睡眠障礙表現形式

101例藥源性睡眠障礙中，表現為失眠46例（45.55%），嗜睡23例（22.77%），噩夢9例（8.91%），睡眠減少7例（6.93%），睡行癥7例（6.93%），入睡困難4例（3.96%），失眠加重2例（1.98%），睡眠呼吸暫停2例（1.98%），意識模糊性覺醒1例（0.99%）。

2.5 藥源性睡眠障礙的預后及轉歸

101例藥源性睡眠障礙中，62例（61.39%）經減量或停藥后未予特殊處理自行恢復，29例（28.71%）經停用懷疑致不良反應藥品更換其他藥品后恢復正常；10例（9.90%）經停藥后給予地塞米松、地西泮、氧療等對癥治療后恢復正常。無死亡病例。

3 討論

3.1 不良反應發生人群特點

由表1可見，藥源性睡眠障礙可發生于任何年齡段，小于20歲的青少年及兒童患者有可能因為反復呼吸道疾病，如鼻竇炎、扁桃體炎而影響睡眠。孟魯司特鈉作為一種白三烯受體拮抗劑，被廣泛應用于鼻炎、哮喘等過敏性疾病的治療。其可引起多種不良反應，最常見的是睡眠異常，一般在服用孟魯司特鈉后即可出現不良反應，少數患者出現在較長時間后，因此在服用孟魯司特鈉期間，建議臨床醫生應及時對患者及其家屬進行相關培訓，同時加強臨床觀察[3-4]。本研究結果顯示，不良反應發生率最多的為青中年年齡段（20 ～ 59歲），共計59例（58.42%），且男女例數相當（男性29例，女性30例）。在成年人群中，常見疾病檢出率從高到低依次為頸椎病、骨關節疾病、高血壓、消化性潰瘍、高血脂、糖尿病、冠心病[5]。此年齡段常見疾病涉及多個學科，使用多種藥物情況較易發生。因此，在用藥時應考慮患者自身體質、藥物間的相互作用等情況，避免不良反應的發生。而對于老年患者，除患者個體自身因素外，也可能由于此類患者人群患有多種疾病，用藥情況復雜多樣，如不適宜的聯合用藥、患者自行購藥等用藥錯誤行為。因此，對于有潛在性不適當用藥發生頻次較高的，如心血管藥物胺碘酮等藥物在應用時，應加強臨床觀察和評價[6]。同時做好患者用藥教育，避免嚴重不良反應的發生。

3.2 抗菌藥物致藥源性睡眠障礙情況

101例藥源性睡眠障礙涉及14類53種藥品，以抗菌藥物居多（35例，34.65%），而其中又以喹諾酮類藥物為多（18例）。其原因可能是喹諾酮類藥物直接作用于中樞神經系統，增加了中樞神經系統興奮性所致。同時，茶堿類等藥物與喹諾酮類藥物間相互作用也可引起中樞神經系統不良反應[7]。文獻報道，大部分喹諾酮類藥物不良反應多在短時間內發生，尤其要注意首次用藥在30 min內患者的臨床反應，同時要注意滴速的控制，如左氧氟沙星100 mL溶液滴注時間應不少于60 min，滴速過快易引起中樞神經系統等不良反應的發生[8]。

3.3 精神系統藥物致藥源性睡眠障礙情況

精神系統藥物所致睡眠障礙亦較多（19例，18.81%）。神經病性障礙是利培酮用藥后常見的不良反應之一，發生率較高，臨床表現為失眠，可通過調整用藥時間降低失眠情況的發生[9]。唑吡坦不良反應與劑量有相關性，尤其是在老年患者中，較為常見的某些中樞神經系統事件的發生與藥物劑量和患者的敏感性相關[10]。在老年住院患者潛在不適當用藥情況中，唑吡坦所占比例較高，其主要風險點為神經系統的藥品不良反應以及跌倒骨折風險[11]。因此，建議臨床醫師在老年患者中應用此類藥物時，應考慮老年患者生理等各方面因素，合理的選擇藥物劑量，減少無適應證用藥情況并提示患者可能發生的不良反應風險。

3.4 其他藥物所致藥源性睡眠障礙情況

在其他藥物中，如消化系統類藥物西咪替丁是一種H2受體拮抗劑，可抑制胃酸分泌，療效確切，價格適宜。但其可通過血腦屏障，有一定的中樞神經系統反應。而且，老年患者由于腎功能減退，對西咪替丁清除減慢，可導致血藥濃度升高，更易發生或加重神經毒性反應。其次，中藥及其制劑中如銀杏葉提取物，其在臨床上被廣泛用于冠狀動脈缺血等疾病，但其不良反應發生情況較多且多發生在中老年患者中，這也與其適應證與中老年患者常見病癥有關。雖然說明書中未提及有睡眠障礙不良反應的發生，但文獻中有此類報道[12]。由于中藥制劑成分復雜，因此在滴注銀杏葉制劑時需注意其溶媒的選擇、滴注的速度以及療程等情況，以減少不良反應的發生。

3.5 超劑量用藥所致藥源性睡眠障礙情況

101例藥源性睡眠障礙中，有6例超劑量用藥情況發生[2,13-17]，涉及藥品包括唑吡坦2例，阿司咪唑2例，普羅帕酮1例，利巴韋林1例。其中，患兒誤服藥物導致睡眠障礙1例（阿司咪唑1例）。在患者取藥時，藥師應提示患者注意藥品的保管，以避免兒童誤服導致不良反應的發生。其次患者自行加量導致睡眠障礙2例（唑吡坦2例），唑吡坦血漿藥物濃度達峰時間為0.5 ～ 3 h之間，由于患者個體的差異，達峰時間不一樣，入睡時間亦不同。因此應建議患者在服用唑吡坦后臥床并保持環境安靜，如出現嗜睡、噩夢等情況不應擅自調整劑量，應及時就醫。用藥劑量過大3例（阿司咪唑1例、普羅帕酮1例、利巴韋林1例），其中阿司咪唑和利巴韋林均發生于兒童。兒童作為特殊用藥人群，其處于生長發育階段，組織器官的生理功能和代謝尚不完善，因此藥物的使用應與成人有別。阿司咪唑說明書中用法用量項寫明該藥用于12歲以上兒童及成人，每日一次，每次3 mg，且不宜超過推薦劑量服用。有文獻資料[2]顯示，1例患兒21 d，3.5 kg，口服阿司咪唑劑量2.5 mg，對于該例患兒選藥不適宜，特應性皮炎好發于兒童，大多數于嬰兒期發病，保濕潤膚是治療的基礎，另外應注意飲食結構，避免生活中如環境情況等誘發因素。目前關于抗組胺藥治療特應性皮炎的隨機對照研究顯示，其對特應性皮炎相關的瘙癢有效性尚不能確定。在緩解抗過敏癥狀方面，療效的個體差異較大，應綜合評估患者具體情況再行決定[18]。對于該患兒，阿司咪唑劑量2.5 mg單次劑量過大，小兒用藥劑量若按年齡計算，初生～ 1個月的小兒用藥劑量為成人劑量的1/18 ～1/14。因此，建議臨床醫師在應用本類藥物時，需注意結合患者個體情況進行綜合評估，選用適當劑型如糖漿等液體制劑并調整適宜劑量，避免嚴重不良反應的發生。

普羅帕酮作為療效確切，價格適宜的抗心律失常藥物被廣泛用于臨床。其說明書規定用法用量為：一次100 ～ 200 mg，一日3 ～ 4次。治療量一日300 ～ 900 mg，分4 ～ 6次服用。文獻病例中有患者一次頓服600 mg，單次劑量過大，從而導致嗜睡不良反應的發生。因此，建議臨床醫生在應用本類藥物時，注意藥品說明書推薦的用法用量，避免超劑量用藥，以減少不良反應的發生。

綜上，藥源性睡眠障礙涉及藥品種類較多，臨床表現形式多樣，大多數經減量或停藥后可好轉或痊愈。在臨床用藥過程中，對特殊人群、既往有睡眠障礙病史者等，應加強對致睡眠障礙藥物的臨床應用觀察，并進行適當的患者用藥教育。此外，有大部分藥品如孟魯司特、唑吡坦、利培酮、西咪替丁、克拉霉素等藥品說明書已提及在用藥后會有此類不良反應情況發生，但如銀杏葉提取物、復方甘草口服溶液、復方谷氨酰胺等小部分藥品說明書卻未提及，建議生產廠家完善藥品說明書不良反應項下內容，以促進患者用藥安全，減少藥源性睡眠障礙的發生。

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