Hf(OTf)4催化Biginelli反應(yīng)合成3,4-二氫嘧啶-2（1H）-酮

丁亞軍，余晨蓓，陳沛然*

（1.東華大學(xué) 化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海 201620；2.上海市第二中學(xué)，上海 200031）

雜環(huán)化學(xué)是有機(jī)化學(xué)的一個(gè)重要的分支，在生物合成上占有重要的地位。嘧啶是一種雜環(huán)化合物，嘧啶類化合物及其衍生物廣泛的存在于自然界中。其中3,4-二氫嘧啶-2（1H）-酮（DHPMs）就是一個(gè)很重要的雜環(huán)體系，具有生理活性，是許多如天然產(chǎn)物、核酸等具有藥理活性的分子的必要組成部分[1]。近幾年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)DHPM及其衍生物的多種藥理活性，如具有鈣拮抗[2]、降壓[3]、α1a-拮抗[4]、神經(jīng)肽拮抗[5-8]等活性，再一次引起了人們對(duì)DHPM類化合物的研究興趣。Biginelli反應(yīng)是制備DHPMs的重要方法。著名的意大利化學(xué)家PietroBiginelli于1893年首次報(bào)道了用苯甲醛與硫脲、乙酰乙酸乙酯，在酸性條件下，用濃鹽酸作為催化劑，在合適的溶劑如乙醇中回流18h，發(fā)生縮合反應(yīng)，制得DHPMs（方案1）[9]。

近年來(lái)，人們對(duì)Biginelli反應(yīng)的興趣不斷增加，并報(bào)道了許多提高Biginelli反應(yīng)合成DHPMs效率的改進(jìn)方法。目前，關(guān)于Biginelli反應(yīng)的路易斯酸催化劑的報(bào)道較多，如LaCl3·7H2O[10]、ZrCl4[11]、ZnI2[12]、CdCl2[13]和 CeCl3·7H2O[14]等。但此類催化劑價(jià)格比較昂貴，并且所含的重金屬對(duì)環(huán)境污染都比較大，而且所需反應(yīng)條件都比較苛刻，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。因此，尋找一種高效且環(huán)境友好型的催化劑是目前該反應(yīng)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

2012年，王筠課題組[15]使用一種離子液體催化劑1-戊基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽（[Pmim]BF4）在加熱無(wú)溶劑條件下催化Biginelli反應(yīng)合成DHPMs。2017年，裴學(xué)海課題組[16]使用一種四氫吡咯酰胺的催化劑，以乙醇為溶劑在微波輻射下將芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素采用一鍋煮的方式高效的合成了一系列DHPMs，大大提高了Biginelli反應(yīng)的合成效率。

本文主要研究了利用一種更高效的催化劑Hf(OTf)4催化含氮組分為尿素、硫脲的Biginelli反應(yīng)，在無(wú)溶劑的條件下，通過(guò)“一鍋煮”的方法合成了一系列DHPMs化合物5a-5p，見表1。

圖2 化合物5a-5p的合成方法

表1 以Hf(OTf)4為催化劑用Biginelli反應(yīng)合成DHPM化合物5a-5p

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

1H NMR、13C NMR 用 Bruker AV-400（400 MHz）型核磁共振儀進(jìn)行測(cè)定，TMS作為內(nèi)標(biāo)。

19F NMR用Bruker AV-400（400 MHz）型核磁共振儀測(cè)定，F(xiàn)CCl3為外標(biāo)，高場(chǎng)為負(fù)。

ESI、HRMS用Finnigan MAT 8430型質(zhì)譜儀測(cè)定。

FT-IR用Avatar 380型紅外分光光度儀測(cè)定；測(cè)試條件為KBr壓片或CH2Cl2溶解待測(cè)樣品后涂于KBr窗片。

本實(shí)驗(yàn)所采用的試劑均為分析純并且在使用前均做過(guò)無(wú)水處理，除了特殊說(shuō)明外，試劑的純化均參考相關(guān)文獻(xiàn)。

柱層析硅膠：300～400目硅膠粉。

TLC使用玻璃硅膠板，使用堿性KMnO4溶液、紫外燈（254nm、365nm波長(zhǎng)）顯色。

1.2 5a-5p的合成（以5a為例）

反應(yīng)管經(jīng)過(guò)無(wú)水無(wú)氧處理后，在氬氣保護(hù)下，向10mL的反應(yīng)管中依次加入親核試劑脲類2（1當(dāng)量 0.5mmol），親電試劑 1（芳香醛，0.75mmol），Hf(OTf)44（5mol%）和乙酰乙酸乙酯3（3 mL），在適當(dāng)溫度下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)過(guò)程用TLC板監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)行的程度（用堿性高錳酸鉀溶液顯色），反應(yīng)結(jié)束后，用水（10mL）淬滅，用四氫呋喃（3×10mL）提取有機(jī)相，合并有機(jī)相；用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾，在真空下濃縮。通過(guò)硅膠柱層析進(jìn)行分離（石油醚∶四氫呋喃=10∶1～3∶1），得到純凈的化合物5a。用類似的方法合成化合物5b～5p。

5a：白色固體，收率91%，mp.203～205℃，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:9.36～ 9.09(m,1H),7.3 7～7.29(m,2H),7.25(d,J=8.7,2.3Hz,3H),5.15(d,J=3.3Hz,1 H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3240,3118,2968,1727,1697,1638,1288,1219,1086,760,701.MS(ESI)m/z:261.1([M+H]+)。

5b：白色固體，收率90%，mp.226～227℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.40(s,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.74～7.62(m,2H),5.31(d,J=3.2Hz,1H),4.00(q,J=7.0,5.1Hz,2 H),2.28(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3333,2963,1692,1522,1209,1080,798,694.MS(ESI)m/z:306.2([M+H]+)。

5c：白色固體，收率91%，mp.208～209℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.19(s,1H),7.66(s,1H),7.22～7.10(m,6H),5.43～5.39(m,2H),3.89(q,J=7.0,4.4Hz,3H),2.43(s,3H),2.31(s,3H),1.00(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3245,3116,2971,1692,1225,1064,750,MS(ESI)m/z:275.1([M+H]+)。

5d：白色固體，收率92%，mp.202～203℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.18(s,1H),7.7 0(s,1H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,2 H),5.10(d,J=3.0Hz,1H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),3.7 2(s,3H),2.25(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3245,3116,2971,1700,1644,1282,1225,1080,798.MS(ESI)m/z:291.2([M+H]+)。

5e：白色固體，收率87%，mp.199～200℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.16(s,1H),7.98 ～ 7.81(m,2H),7.75～7.67(m,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),6.82(s,1H),4.76(s,1H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).E

5f：白色固體，收率83%，mp.184～186℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.41(s,1H),9.68(t,J=2.7Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.40～7.30(m,2H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),5.17(d,J=3.6Hz,1H),4.03(p,J=7.3Hz,2H),2.30(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3304,3173,2841,1678,1274.MS(ESI)m/z:339.0([M+H]+)。

5g：白色固體，收率91%，mp.161～163℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δe9.19(d,J=2.1Hz,1H),7.71(t,J=2.6Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),5.10(d,J=3.3Hz,1H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),2.24(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3243,3128,2973,1708,1216,1093,776.MS(ESI)m/z:307.0([M+H]+)。

5h：白色固體，收率93%，mp.244～246℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.30～9.26(m,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),7.94(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.81～7.74(m,1H),7.61～7.45(m,3H),7.41(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),6.06(d,J=3.2Hz,1H),3.86～3.74(m,2H),2.36(s,3H),(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3362,3239,3110,2978,2928,1696,1644,1279,1268,1229,1219,1086,1025,789,775,734.MS(ESI)m/z:311.1([M+H]+)。

5i：白色固體，收率89%，mp.208～210℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.37(s,1H),9.79～9.57(m,1H),7.36(t,J=7.4Hz,2H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,2H),5.18(d,J=3.7Hz,1 H),3.98(s,1H),2.30(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3324,3170,3103,2981,1666,1572,1464,1326,1283,1193,1174,1116,1027,758,692.MS(ESI)m/z:277.1([M+H]+)。

5j：白色固體，收率83%，mp.207～209℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.80(s,1H),8.17(d,J=6.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.69(d,J=6.6Hz,2H),5.34(d,J=3.5Hz,1H),4.02(q,2H),2.32(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3183,2995,1712,1663,1537,1476,1190,1095,748,694.MS(ESI)m/z:322.2([M+H]+)。

5k：白色固體，收率89%，mp.217～219℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.28(s,1H),9.57(s,1H),7.34～6.98(m,7H),5.42(d,J=2.8Hz,1H),3.92(q,J=6.9,6.0Hz,2H),2.46(s,3H),2.34(s,3H),1.01(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3390,3149,2987,1700,1651,1587,1467,1185,1080,766.MS(ESI)m/z:291.2([M+H]+)。

5l：白色固體，收率91%，mp.151～153℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.31(s,1H),9.62(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=8.3Hz,2H),5.12(d,J=3.3Hz,1H),4.01(q,J=7.0Hz,2H),3.73(s,3H),2.29(s,3H),1.11(t,J=7.0Hz,3H).IR(film,cm-1):3317,3172,1667,1571,1201,1128,823.MS(ESI)m/z:307.2([M+H]+)。

5m：白色固體，收率90%，mp.197～198℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.38(d,J=1.9Hz,1H),9.69(d d,J=3.8,1.9Hz,1H),7.43～7.34(m,3H),7.16(t,J=7.4Hz,1H),7.04～6.97(m,3H),6.92～6.85(m,2H),5.15(d,J=3.7Hz,1H),4.03～3.95(m,2H),2.27(s,3H),1.07(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3257,3176,2985,1706,1671,1566,1469,1455,1265,1229,1185,1115,1092,792,702,69 4.MS(ESI)m/z:369.1([M+H]+)。

5n：黃色固體，收率92%，mp.152～154℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.36(s,1H),9.65(t,J=2.8Hz,1H),7.25(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.18(t,J=8.7Hz,2H),5.18(d,J=3.6Hz,1H),4.01(qt,J=6.2,3.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.10(t,J=7.0Hz,3H).19FNMR(377MHz,DMSO-d6),δ:114.69(ddd,J=14.4,9.0,5.5Hz).IR(film,cm-1):3325,3183,2986,1667,1577,1462,1208,1119,766.MS(ESI)m/z:295.0([M+H]+)。

5o：白色固體，收率89%，mp.180～183℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:10.46(d,J=1.8Hz,1 H),9.72(dd,J=3.7,1.9Hz,1H),7.65(dt,J=15.2,7.8Hz,2 H),7.57～7.48(m,2H),5.29(d,J=3.6Hz,1H),4.02(dddd,J=18.0,10.9,7.1,3.8Hz,2H),2.31(s,3H),1.09(t,J=7.1H z,3H).19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-56.40.IR(film,cm-1):3289,3191,2978,1659,1446,1331,1168,1126,723.MS(ESI)m/z:345.0([M+H]+).HR-ESI:Calcdfor C15H15O2N2F3S.Found:344.0806。

5p：白色固體，收率84%，mp.151～153℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.27(d,J=1.9Hz,1H),7.70(t,J=2.5Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=4.2Hz,2H),7.

30～7.25(m,1H),5.64(d,J=3.0Hz,1H),3.90(q,J=7.1Hz,2H),2.31(s,3H),2.27～2.18(m,3H),1.00(t,J=7.1Hz,3H).IR(film,cm-1):3323,3180,2973,1683,1576,1470,1192,1120,760.MS(ESI)m/z:345.0([M+Na]+)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件優(yōu)化

為了尋找5的最佳反應(yīng)條件，以5a的合成為模板反應(yīng)，分別考察了不同催化劑及其用量和溶劑對(duì)5a的產(chǎn)量的影響。

2.1.1 催化劑

對(duì)于催化劑的篩選，本實(shí)驗(yàn)用苯甲醛（79.59mg，0.75mmol）、尿素（30.03mg，0.5mmol）、乙酰乙酸乙酯（130.14mg，1 mol）為原料,不同路易斯酸鹽作催化劑，催化用量為硒脲用量（1eq.）的5mol%，用乙腈（3mL）作溶劑，反應(yīng)溫度為100℃。結(jié)果如表2所示，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可看出，In(OTf)3反應(yīng)24h，轉(zhuǎn)化率為20%；Y(OTf)3和 Yb(OTf)3、Sm(OTf)3、Zn(OTf)2催化下反應(yīng)24h，均未生成目標(biāo)產(chǎn)物。Hf(OTf)4催化下反應(yīng)1h，產(chǎn)率相對(duì)較高（81%），催化效率明顯高于其他OTf-路易斯酸鹽，說(shuō)明不管是鑭系金屬的路易斯鹽、主族金屬的路易斯鹽，還是副族金屬的路易斯鹽，不同的OTf-路易斯酸鹽差別還是很大的，Hf(OTf)4是其中效果最好的催化劑，因此反應(yīng)體系選擇Hf(OTf)4作催化劑。

表2 催化劑對(duì)5a產(chǎn)率的影響

2.1.2 催化劑用量

為選擇催化劑用量，用苯甲醛（79.59mg，0.75mmol）、尿素（30.03mg，0.5mmol）、乙酰乙酸乙酯（3mL）作原料，分別使用不同劑量的Hf(OTf)4進(jìn)行反應(yīng)，考察催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果如表3所示。分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得，對(duì)于這個(gè)反應(yīng)來(lái)說(shuō)，催化劑的用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率確實(shí)有很大的影響，催化劑用量在5%時(shí)反應(yīng)的產(chǎn)率最高，催化劑用量越多，反應(yīng)產(chǎn)率越低。可能是在反應(yīng)過(guò)程中，Lewis酸過(guò)多，使反應(yīng)生成更多的副產(chǎn)物。因此，最終確定反應(yīng)所需的催化劑用量為5%當(dāng)量。

表3 催化劑用量對(duì)5a產(chǎn)率的影響

2.1.3 溶劑

使用Hf(OTf)4作為催化劑（5mmol%），用苯甲醛（79.59mg，0.75mmol），尿素（30.03mg，0.5mmol），乙酰乙酸乙酯（130.14mg，1 mol），不同溶劑3mL，結(jié)果如表4所示。

表4 溶劑對(duì)5a產(chǎn)率的影響

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得到，用乙酰乙酸乙酯作溶劑時(shí)，在100℃的條件下反應(yīng)1h，產(chǎn)率為86%，在乙腈、1,4-二氧六環(huán)、氯仿、甲苯溶液中，該反應(yīng)產(chǎn)率相對(duì)略低，在丙酮、二氯甲烷、DMF、DMSO中，該反應(yīng)不能進(jìn)行。歸納分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在丙酮、二氯甲烷、DMF、DMSO中不能發(fā)生反應(yīng)可能是因?yàn)檫@幾種溶劑可與水互溶，而在反應(yīng)過(guò)程中又有少量的水生成，若溶劑與水互溶，則不利于反應(yīng)的進(jìn)行。所以從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出，用乙酰乙酸乙酯作為溶劑時(shí)，在100℃的條件下1h即可反應(yīng)完全，產(chǎn)率為86%，是乙酰乙酸乙酯既是反應(yīng)的原料，又是該反應(yīng)的最佳溶劑。

2.2 底物適應(yīng)性的考察

在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，考察了該反應(yīng)對(duì)底物的適應(yīng)性（表1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不論1帶有吸電子基團(tuán)，還是供電子基團(tuán)，反應(yīng)都能夠有一個(gè)很好的產(chǎn)率，而且大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，說(shuō)明該反應(yīng)具有良好的適用性。

3 結(jié)論

以含有不同取代基的芳香醛1、脲2（尿素、硫脲）、乙酰乙酸乙酯為反應(yīng)原料，Hf(OTf)4為催化劑，在適當(dāng)?shù)臏囟认虏扇　耙诲佒蟆钡姆绞剑铣梢幌盗泻琌-和S- DHPMs化合物。以5a為例考察了催化劑及其用量、溫度和溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果表明在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，5a的收率高達(dá)90%。從表1可以看出，應(yīng)用該體系不論芳香醛上取代基是供電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，Hf(OTf)4都能較好的催化Biginelli反應(yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

該反應(yīng)體系具有反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，適應(yīng)性較強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，在DHPMs類化合物的合成上具有良好的應(yīng)用價(jià)值。

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