黃波：腫瘤種子細胞的“荒原獵人”

張佳星

黑色T恤、短發，眼前的黃波看上去十分干練。找尋腫瘤細胞的“種子”，是這位中國醫學科學院基礎醫學研究所副所長這些年一直在忙的事。在實驗室，常能看到他“緊盯”著一場又一場“戰役”——免疫細胞T細胞“圍剿”腫瘤細胞，這是免疫相關學科的基礎實驗。戰后復盤，在關注廝殺焦點之外，黃波琢磨起常被忽視的“敵方殘兵”——T細胞殺不死的腫瘤細胞。為了搞清楚那些生命力頑強的腫瘤細胞，黃波用排查法逆流而上，找到腫瘤細胞的初始狀態——腫瘤種子細胞。近一年來，這些研究成果被刊發在《自然通訊》《臨床研究期刊》等多個國際期刊上。

用結果說話，做第一個發現者

“腫瘤種子細胞就像蟻后和蜂王，可以散播腫瘤。”在黃波的實驗室里，腫瘤種子細胞在顯微鏡下簇成一個個球體，像極了鉆石。“由于它數量少、不活動，還容易‘變身，所以腫瘤種子細胞很難找。”

1993年，在取得湖北醫科大學醫學學士學位后，黃波進入武漢科技大學醫學院擔任助教。之前的臨床經歷，讓他在研究時格外關注實際案例。“例如，有患者其他部位被測出乳腺上皮細胞癌變，但其乳房并未發現腫瘤。”黃波說，其實這給科研人員發現腫瘤細胞提供了線索。

在研究大量相關案例的基礎上，黃波提出了一個大膽的假設：有些腫瘤細胞休眠了，而它們正是潛伏著的腫瘤種子細胞，但這一假設卻遭到了質疑。

面對質疑，黃波決定用實驗成果說話。他要從人體1 013個細胞中找出傳說中能分化、能休眠、能致瘤的腫瘤種子細胞，做“第一個發現者”。于是，他用逆向思維排查“戰場”，發現那些T細胞殺不死的腫瘤細胞不增殖，狀態和休眠很像。

研究中，需要大量的腫瘤種子細胞以備實驗之用，但這種細胞很難保存，稍不留神就分化了。如何才能讓它“永葆青春”呢？2008年，在華中科技大學醫學院工作的黃波偶得了一種特別的方法。“那天，該院兼職教授汪寧在講生物機械力，提出用物理的方法控制細胞的生命活動。”黃波說，這在當時像是“天方夜譚”，之前從沒聽說過，但他沒有抗拒新理念，“我和汪寧聊了整整一下午，之后一直保持聯系。”

多年后，那個無心插柳的下午，給了黃波“招安”腫瘤種子細胞的利器。“細胞除了接受化學分子的信號，還接受力的信號。”黃波說，生命活動的基礎物質蛋白質的構象變化可以通過化學反應，也可以用力直接“扭轉”。

前期的積累，讓黃波團隊擁有了其他人沒有的優勢。他的團隊和汪寧教授團隊一起模擬體內細胞所處的環境，發明了三維纖維蛋白軟膠，以此用作細胞培養基質。通過基質的軟硬調節，團隊便可“拿捏有度”地控制細胞的分化、增殖等生命活動。

利器在手，黃波團隊最終找到了不分裂、代謝低的休眠腫瘤種子細胞。

拷問機理，從零開始解密“黑盒子”

“罪魁”被俘后，黃波便開始了“審訊”和“拷問”工作。“既然是在和T細胞的‘廝殺中進入了休眠狀態，那肯定是T細胞釋放了什么東西啟動了它的休眠程序。”黃波說。

抗腫瘤免疫反應中最重要的是γ干擾素，它已被證明能啟動腫瘤細胞的自殺程序。“那么它能不能啟動腫瘤細胞的休眠程序呢？”帶著這樣的疑問，黃波團隊開始了驗證工作。

團隊從正反兩方面進行試驗：封閉掉“格斗”中T細胞釋放的γ干擾素，發現休眠的腫瘤種子細胞可以生長；去掉T細胞，直接用γ干擾素作用腫瘤種子細胞，發現它進入了休眠狀態。

那么，這個休眠程序是如何被啟動的？黃波將這種啟動機制假設為“生命起源時所具有的本能”。“最初的細胞是單細胞，它們在地球原始環境中面臨兩重危害：一是病原體的攻擊，一是有毒化學品的攻擊。”黃波還原出細胞的“生存戰爭”，戰爭有三種結局：細胞消滅入侵者、被殺或休眠。

“雜志審稿人回復時問我，你是怎么想到的？”黃波回憶說，當時專家們也不解“一切為何會如此巧合”。

黃波卻不以為意，在他的理念中，生命體是一個有著嚴密邏輯的整體。能理得清這個邏輯的研究者，才能發現“真相”。黃波說，腫瘤種子細胞繼承了原始細胞的休眠能力，為了防止有毒化學品攻擊，它啟動了防毒機制、進入休眠狀態，保存實力、伺機再動。

為了搞清楚防毒機制，一直研究免疫信號通路的黃波，跨界到毒理信號通路，開始尋找線索。“A hR（芳香族碳氫化合物受體）存在于原始細胞的胞漿里，是最早感受到有毒化學物質的轉錄因子。”黃波說。

受體牽引出通路，經過反復試驗，黃波團隊重現了整個過程：在腫瘤組織中，T細胞釋放的γ干擾素進一步激活ID O- K yn- A hR（中毒相關通路），進而誘導腫瘤種子細胞進入休眠狀態。“對于這樣的機理，現在講起來頭頭是道，但當初探索時面對的完全是一個‘黑盒子。”黃波說。

結合熱點研究，把腫瘤細胞堵在半道

“現在，我會在很多學術會議上作演講，將這些發現介紹給學術界，但大家接受起來還是需要一個過程。”盡管拿出了依據，也明確了機制，但這一理論對學界來說還是一種“震動”。休眠機理相關文章投到《腫瘤細胞》時，編輯表示“休眠”仍是一個假說，不便刊登。文章后被轉投到《自然通訊》并被接納。

理論不被接受，這沒有打擊黃波團隊的自信，他們決定從熱點研究入手，與當下火爆的PD- 1（免疫檢查點抑制劑）治療結合起來。黃波說，雖然PD- 1很熱，但它的發生機理是什么，此前學界并沒有答案。

“T細胞打來一拳，腫瘤細胞又打回去，”黃波邊說邊揮起拳頭，仿佛目擊了“廝殺”的全過程。順著這個思路，團隊繼續追蹤，發現T細胞的“出拳”不僅促使腫瘤種子細胞進入休眠狀態，也進行了“反擊”。

談到這些基礎研究的應用前景，黃波充滿自信。“PD- 1抗體治療法是在‘終點堵截，治療復雜、風險很大，我們的方法卻可以在中途阻斷腫瘤細胞。”他說。