伴中樞尿崩癥的朗格罕組織細胞增生癥2例

王璇，羅曉紅，潘耀柱

（蘭州軍區蘭州總醫院 1.內分泌科，2.血液科，甘肅 蘭州 730050）

朗格罕組織細胞增生癥（langerhans cell histiocytosis, LCH），是兒童和青少年好發的多系統性疾病。LCH少數可累及中樞神經系統，特別是下丘腦-垂體區（hypotha lamus-pituitary region, HPR），引起中樞性尿崩癥（central diabetes insipidus, CDI）。自2012年2月該院收治伴中樞性尿崩癥2例，報道如下。

1 臨床資料

患者，女性，36歲，因多尿、多飲9年余，間斷胸悶、氣短7年入院。緣于2006年初無誘因多尿、多飲，2006年10月行垂體MRI示：垂體柄后方病灶，診斷為垂體性尿崩癥，予氫氯噻嗪等藥物控制尿量。2008年10月患者上述癥狀加重，且出現胸悶、氣短，于某醫院就診，胸部CT提示：右側氣胸形成，雙肺感染，以間質為著。行垂體MRI：垂體柄后方病灶與2006年10月比較縮小，松果體囊腫；給予長效鞣酸加壓素并抗感染治療，好轉出院。2011年1月胸悶、氣短癥狀再次出現，且進行性加重，復查胸部CT提示：雙肺異常改變，考慮組織細胞增生癥并左側氣胸（較前比較加重）。2012年3月于當地醫院行胸片檢查提示：右側氣胸、肺野壓縮約30%。3月20日在全身麻醉下行左肺上葉楔形切除術，病理片送該院閱片：見大量朗格漢斯細胞伴嗜酸性粒細胞和小淋巴細胞浸潤，免疫組織化學染色：增生細胞S-100（++），CD1a（++），CD68（++），HMB45（-），CKP（-），EMA（-），CD45（++），CD21（-），CD23（-），Ki-67 核陽性細胞指數＞20%（見圖1）。3月22日以“LCH”收住該院，行骨髓示大致正常。定期予多療程聯合化療。自2012年7月維持化療至今。

患兒，女性，4歲，因左下頜包塊2年余，多飲、多尿8月余，于2014年10月5日入院。緣于2012年5月初頭皮出現糠麩樣脫屑，并左下頜包塊，無發熱等，就診于該院，行左下頜骨骨質活檢提示LCH（見圖2）。免疫組織化學染色：CK（-）、LCA（弱陽性）、S100（+）、CD68（++）、CD1a（+）、Vim（-）、Ki-67 9%；X射線檢查提示，顱骨多發骨破壞，診斷LCH，受累器官骨、皮膚，給予LCH-Ⅲ-Group 1方案（長春花堿+甲氨蝶呤+6MP方案）聯合化療6療程，皮疹好轉，左下頜包塊縮小于2013年5月遵醫囑停藥。2014年1月患兒無誘因出現煩渴、多飲、多尿，進行性加重，于2014年3月19日再來該院就診，入院后查垂體激素：垂體泌乳素31.4 μg/L；尿常規示：尿比重1.005，行頭顱核磁檢查示：垂體高約5.3 mm，垂體柄較前增粗；全身骨X射線示：左側下頜骨密度欠均勻，余頭顱骨及雙側上肢諸骨未見骨質破壞；胸部CT示：兩肺支氣管血管束增多，肺內未見實質浸潤。診斷考慮LCH復發，垂體受累，中樞性尿崩癥，給予聯合化療多次，癥狀緩解，目前維持化療中。

圖1 36歲患者肺部病灶病理 （×200）

圖2 4歲患兒下頜骨病灶病理 （×200）

2 討論

LCH兒童多見，發病率約為2～10/100萬。病理診斷為確診金標準。免疫組織化學S100、CD207及CD1a陽性，電鏡下可見Birbeck小體為典型病理表現。近年研究發現[1]，50%～60% LCH病理標本中BRAF基因V600E點突變，該突變與LCH疾病階段或何種器官浸潤無相關。不論是否有BRAF V600E突變，幾乎所有病變組織都檢測到BRAF下游信號ERK的活化；同時在BRAF V600E突變陰性病理標本中檢測到其他RAS、MEK基因突變，RAS-RAF-MEK-ERK信號通路在LCH的發生、發展中具重要地位[2]。細胞起源方面，朗格罕細胞起源于骨髓造血干細胞分化成的髓系樹突狀細胞[2]，表達CD1a、CD207等。

LCH治療藥物（包括激素、克拉屈濱、沙利度胺及聯合化療等）。近年來報道BRAF V600E突變可用BRAF抑制劑靶向性治療，靶向藥已被美國食品藥品監督管理局批準用于成人黑色素瘤，但BRAF抑制劑治療LCH僅見少量病例或個案報道[3]，療效佳。

尿崩癥常由LCH損害分泌抗利尿激素的垂體后葉細胞，是LCH最常見內分泌表現。有兒童患者研究表明[4]，特發性尿崩癥有19%最終進展為LCH；大約50%以尿崩癥為首發表現LCH患者診斷時即有垂體前葉功能不足，或在此后10年內會發展到垂體前葉功能不足[5]（包括繼發性閉經、垂體功能減退、生長激素缺乏癥、腎上腺功能減退及異常的促性腺激素）。

CDI繼發于LCH患者50%～80%出現尿崩癥1年內發展出其他部位病灶（包括骨、肺及皮膚）。診斷時多系統或頭面部受累的LCH患者[6]（特別是眼眶、乳突及顳骨受累者），病程中進展為CDI機率增加，而75%伴CDI患者有眼眶、乳突及顳骨受累者。36歲患者在CDI后1年余進展為肺部LCH，4歲患兒則是多器官受累，先出現LCH后伴發CDI。