前藥的合理設計及應用

徐志謙

（西南藥業股份有限公司，中國 重慶 400038）

前藥（Prodrug），又稱前體藥物,藥物前體等，系指藥物經化學結構修飾之后得到的，在體外無活性或活性較低，在體內經酶或非酶的轉化后釋放出具有活性藥物而發揮藥效的化合物?[1]。Albert于1958年在自然雜志上首先提出了前體藥物。前藥的合理應用，需對其與藥物相似的性質：吸收 (absorption)、分布(distribution)、 代 謝 (metabolism)及 排 泄(excretion)過 程 （ 簡稱ADME）進行相關的研究。利用前藥自身的特性，可提高口服生物利用度，改善藥物在組織分布，提高靶向性，從而提高藥物的療效，降低不良反應等。

與重新去尋找一種全新的有治療活性的藥物相比，前藥的設計就容易得多，特別是當這種新藥物還必須有適宜的ADMET特性的時候。目前，在全球上市場藥品中有將近10%屬于前藥，僅在2008年約有30%的小分子藥物是前藥[2]。在現代藥物研究中，前藥具有巨大的發展潛力，而前藥的合理設計顯得尤為重要。

1 前藥的合理設計

合理運用前藥可以提高藥物的藥理活性，因為優化ADMET中的任何一個環節都能延長有潛力藥物的有效生物循環。前藥主要兩大類：一類是載體前體藥物，簡稱載體前藥，載體前藥會被酶解或通過化學反應卸掉載體；另一類是生物前體藥物，簡稱生物前藥，主要通過分子異構等釋放出活性原藥分子。傳統載體前藥通常包括一個合成柄、間隔物或鏈結物，因空間位阻或官能團特性，前藥不能直接附著于目標分子上。本文主要綜述一些改進藥物不適宜ADMET特性可能的藥物結構修飾[3]，以及一些靶向的前藥。

1.1 成酯前藥

成酯的前體藥物可以增強其親脂性，它通過屏蔽極性基團的電荷和烷烴鏈的長度和構型，從而提高膜的滲透性。如阿昔洛韋的成酯前藥，就是通過羥基酯化與親脂性酸酐或酰氯基團結合而制備。通過改進結合羧酸酯酯酶的疏水性結構，可以通過增加酯烷基鏈長度來得以實現。同時使烷基鏈的分支因位阻引起的水解決減少。

1.2 環狀前藥

對于一些開鏈藥物分子中含有兩個或多個可衍化的基團，可通過適當方式把這些基團連接起來，形成環狀前藥，從而改善藥物原有的理化性質，得到理想的藥物療效。 如巴氯芬[4]為 γ-氨絡酸的衍生物，可有效防治癲癇的作用。但由于其高度離子性，極性較大，給藥后進入中樞神經系統的活性藥物極低，將其制成環狀化合物含四氫吡咯結構的化合物，在體內經羥基化開環，再經氧化生成巴氯芬，從而產生藥效。因四氫吡咯化合物為非極性分子，容易進入中樞神經系統而藥效增加。

1.3 曼尼希堿前藥

曼尼希堿的形成可提高藥物的溶解度，從而獲得一些理化性質較好的前藥。通過曼尼希反應制得的曼尼希堿，可包括NH酸性化合物、醛和胺在乙醇中的反應。羅利環素就是四環素的曼尼希衍生物。它也是唯一可用于靜脈給藥的藥物。又如抗癲癇藥酚胺咪嗪，幾乎不溶于水，只能口服給藥。將其與甲醛、二乙胺、哌啶等反應形成不同的曼尼希堿，再生成鹽酸鹽，水溶性比母藥提高10倍，血漿濃度也比酰胺咪嗪高，能迅速起效。

1.4 季銨型藥物的前藥

有機磷中毒常用的解毒劑——解磷啶為季銨型藥物，極性較大，很難進入中樞神經系統。將其氫化為二氫解磷啶，成為叔胺型藥物容易透過血腦屏障，從而進入中樞神經系統，在腦內迅速轉化為解磷啶。

1.5 一氧化氮載體型前藥[5]

非甾體抗炎藥是一類治療風濕性、類風濕性關節炎及骨關節炎的重要藥物，療效肯定，但是，長期使用此類藥物易引起胃腸道潰瘍、出血、穿孔等不良反應，因此患者很難長期堅持用藥。有關研究表明：NO是一種信使物質，參與體內多種生理功能的調節，能抑制胃酸分泌，促進粘液分泌，調節粘膜血流量，抑制白細胞的粘附和激活調節生長因子，直接促進潰瘍愈合。

2 前體藥物的應用

前體藥物的應用較廣泛，如可以腦靶向藥物，抗腫瘤藥物等。

2.1 二氫吡啶型腦靶向化學傳遞系統[6]

二氫吡啶型化學傳遞系統 (Chemical Delivery System，簡稱 CDS)，即 N-甲基-1，4-二氫吡啶-N-甲基吡啶體系，由于該分子中N-甲基-1，4-二氫吡啶結構片段具有脂溶性，可以提高藥物透過BBB的能力，攜帶藥物進入 CNS后，1，4-二氫吡啶氧化為N-甲基吡啶鎓鹽“Lock”在腦內，緩慢代謝轉化為母體藥物發揮作用。 滯留體循環的吡啶鎓鹽則由于極性增大而易于被肝、腎清除，僅有少量進一步轉化為母體藥物，從而減少外周不良反。

2.2 pH 響應型紫杉醇前藥[7]

紫杉醇前藥衍生物的研究主要有兩方面的目的：（1）改善藥物的溶解度以提高制劑成藥性；（2）提高藥物的靶向性以提高抗腫瘤效果。這里主要講述pH響應型紫杉醇前藥。

與正常組織（pH7.4）不同的是，腫瘤組織內部由于缺氧進行無氧酵解而呈現不同程度的弱酸性（pH4～6）。利用腫瘤組織這一特性，設計合理的紫杉醇pH響應型前藥，使其在特定部位被激活，對于實現藥物的定點快速釋放，提高藥物的靶向性有重要意義。Ling等將紫杉醇7′-OH進行結構修飾，設計合成其結構中含有2個紫杉醇分子的甘油磷脂膽堿前藥Di-PTX-GPC。該前藥能夠通過薄膜法自組裝為脂質體，通過腫瘤組織的實體瘤的高通透性和滯留效應（EPR 效應）在腫瘤部位積累。體外釋放實驗證實，該前藥具有較高的pH依賴性，在弱酸性（pH5.0）條件下釋放明顯快于中性（pH7.0），24h累積釋放量分別為 81.6% 和 16.8%。

2.3 谷胱甘肽響應性診斷治療試劑[8]

谷胱甘肽響應性診斷治療試劑，它作為一個三肽，在保護細胞中起著極其重要的作用。因為它可以控制多種細胞過程，如細胞分化、代謝，平衡致癌、氧化損傷中的抗氧化保護，化學治療與凋亡。谷胱甘肽的失活或者是過度表達均導致細胞過程失衡，從而使細胞處于一種較高的氧化態，特別在腫瘤組織中存在過量表達。因此，它已成為腫瘤治療的一個重要標志物。

3 展望

本文的主旨是對近來前藥的合理設計及其發展前景和趨勢作一個概述。如今的前藥還遠達不到令人滿意的程度。盡管每年都有為數眾多的前藥在進行臨床實驗，但現階段只有少數前藥被批準上市。但是，前藥設計最大的優勢在于其技術與復合物的靈活可變性。我們希望能為今后前藥的研究發展提供構架。在該領域發展的帶動下，新的高分子材料、抗體、靶向劑被發現創造，前藥設計會越來越受重視，成為藥物設計中不可或缺的部分。