血液病患者鮑曼不動桿菌的耐藥性與抗菌藥物使用強度的相關性分析

苗文娟　林青松　章 萍

（中國醫學科學院血液病醫院，天津 300020）

鮑曼不動桿菌是一種重要的革蘭陰性條件致病菌，廣泛存在于自然界及人體皮膚、胃腸道、上呼吸道等部位[1]。由于其具有快速獲得和傳播耐藥性的能力，多藥耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑氏不動桿菌已呈世界性流行，成為全球抗感染領域的挑戰，更是目前我國最重要的“超級細菌”[2]。我院為一家血液病專科醫院，患者多存在不同程度的免疫缺陷，是各種病原微生物的易感人群[3]。鮑曼不動桿菌是我院院內感染的常見病原菌，常可引起獲得性肺炎、血流感染、腹腔感染、中樞神經系統感染、泌尿系統感染、皮膚軟組織感染等嚴重感染，甚至危及患者生命。近年來國內外研究顯示，抗菌藥物的用量與細菌的耐藥水平存在一定的量化關系，即細菌耐藥性除與細菌和藥物自身的特點相關外，還可能與抗菌藥物的用量相關[4]。本研究對我院2013年～2017年的鮑曼不動桿菌耐藥率及抗菌藥物使用強度（AUD）的相關性進行回顧性分析，以期為臨床合理選擇抗菌藥物提供參考。

1　資料與方法

1.1細菌耐藥率統計：由本院臨床檢測中心微生物室提供2013年1月至2017年12月我院住院患者中分離的鮑曼不動桿菌的耐藥監測數據，統計時間間隔以半年為一個計量單位。標本來源于上呼吸道、下呼吸道、血液、糞便、尿液和肛周拭子等，去除同一患者重復菌株。按《全國臨床檢驗操作規程》進行分離培養，采用VITEK-2 Compact微生物自動分析儀（法國生物梅里埃公司生產）進行細菌鑒定及藥敏試驗，藥敏結果根據CLSI標準進行判定。細菌耐藥結果采用WHONT 5.6軟件進行統計分析。

1.2抗菌藥物使用強度（AUD）統計：從我院HIS系統數據庫提取2013年1月至2017年12月抗菌藥物使用量，與細菌耐藥監測一致，統計時間間隔以半年為一個計量單位。采用Excel軟件進行數據統計分析。具體計算方法如下：抗菌藥物使用強度（antibiotics use density，AUD）以平均每日每百張床位所消耗抗菌藥物的DDD數（即DDD/100人天）表示。具體計算方法如下：AUD=用藥頻度（DDDs）×100/同期收治患者總人天數。用藥頻度（DDDs）=藥品總消耗量（g）/限定日劑量（DDD），限定日劑量（DDD）依據世界衛生組織（WHO）推薦的抗菌藥物DDD和《新編藥物學》（第17版）規定的成人常規治療劑量確定。同期收治患者總人天數=該時間段內的出院患者數×同期平均住院日。某類抗菌藥物的AUD為本院該類所有抗菌藥物的AUD總和。

1.3統計學處理：采用SPSS18.0軟件對耐藥率與AUD進行相關性分析，用Spearman相關法計算鮑曼不動桿菌對每種抗菌藥物的耐藥率及其與各類抗菌藥物AUD值的相關性，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1細菌耐藥情況：2013年～2017年從我院住院患者中共檢出鮑曼不動桿菌2932株，平均年檢出586株，鮑曼不動桿菌的檢出率始終居革蘭陰性菌前5位。鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率統計結果見表1。由表1可見，鮑曼不動桿菌對頭孢呋辛的耐藥率較高，2013年～2017年一直在60%左右，2017年上半年甚至達到100%，而對其余幾種抗菌藥物耐藥率均低于20%。除對左氧氟沙星的耐藥率呈逐年緩慢上升趨勢外，對其余幾種抗菌藥物的耐藥率無明顯增加趨勢。

2.2各類抗菌藥物AUD統計：統計2013年～2017年本院住院患者治療鮑曼不動桿菌常用的各類抗菌藥物AUD，包括第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、含舒巴坦的β-內酰胺復方制劑、含他唑巴坦的β-內酰胺復方制劑、碳青霉烯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類和甘氨酰環素類（本類僅替加環素），結果見表2。

2.3細菌耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關性分析：經Spearman相關性分析，鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關性分析結果見表3（附后）。鮑曼不動桿菌對亞胺培南的耐藥率與第四代頭孢菌素類藥物的AUD呈顯著正相關（r=0.709，P＜0.05），與含舒巴坦的β-內酰胺復方制劑的AUD呈顯著負相關（r=-0.745，P＜0.05）；對左氧氟沙星的耐藥率與第四代頭孢菌素、碳青霉烯類藥物的AUD呈顯著正相關（r=0.818，P＜0.05；r=0.648，P＜0.05），與第三代頭孢菌素、含舒巴坦的β-內酰胺復方制劑的AUD呈顯著負相關（r=-0.778，P＜0.05；r=-0.685，P＜0.05）；對替加環素的耐藥率與氨基糖苷類藥物的AUD呈顯著負相關（r=-0.757，P＜0.05）；對其他藥物的耐藥率與AUD無相關性。

表1　2013年～2017年鮑曼不動桿菌對各種抗菌藥物的耐藥率（%）

表2　2013年～2017年住院患者的抗菌藥物使用強度（AUD）

表3　2013-2017年鮑曼不動桿菌對各種抗菌藥物的耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關性

3　討　論

鮑曼不動桿菌已成為近年來我國院內感染中的主要致病菌之一。CHINET監測資料結果顯示，2005年～2014年，鮑曼不動桿菌占分離菌株總數的比例由9.2%上升至11.1%，僅次于大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌。鮑曼不動桿菌耐藥情況日趨嚴重，尤其是近年來我國碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌檢出率快速上升，使臨床的抗感染治療面臨巨大挑戰[5]。我院為一家血液病醫院，患者多存在不同程度的免疫功能低下，加之化療導致的骨髓抑制及中性粒細胞缺乏等因素，易發生嚴重感染。鮑曼不動桿菌是我院重要的病原菌之一，分析結果顯示，2013年～2017年，鮑曼不動桿菌的分離率始終居革蘭陰性菌分離的前5位。

本研究考察了血液病患者醫院鮑曼不動桿菌的耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關性，以期為抗菌藥物合理使用提供參考依據。由于受政策、藥品采購供應及臨床需求等多種因素影響，醫院應用抗菌藥物的具體品種常常會有調整，因此采用具體某種抗菌藥物的AUD與細菌耐藥性的相關性進行研究，結果可能發生偏差。已有研究報道，細菌對某種抗菌藥物的耐藥性可能與該類藥物的使用強度相關[6]，不僅如此，某類抗菌藥物的使用強度還可能與細菌對其他種類抗菌藥物的耐藥性相關。因此，為消除具體抗菌藥物品種受外界因素影響導致的使用情況不穩定引起的偏差，并充分考慮交叉耐藥性的因素，本研究將各類抗菌藥物AUD與鮑曼不動桿菌對不同品種抗菌藥物耐藥率的相關性進行了研究。由于β-內酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬細菌也具抗菌作用[2]，因此在本研究中將含β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑分為含舒巴坦的β-內酰胺復方制劑（包括頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林舒巴坦）和含他唑巴坦的β-內酰胺復方制劑（包括頭孢哌酮他唑巴坦和哌拉西林他唑巴坦）分別進行分析。研究結果顯示，鮑曼不動桿菌對亞胺培南和左氧氟沙星的耐藥率均與第四代頭孢菌素AUD呈顯著正相關，對左氧氟沙星的耐藥率還與碳青霉烯類藥物AUD呈顯著正相關，這提示對于血液病合并鮑曼不動桿菌感染患者，在臨床治療時應慎重合理使用第四代頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物，以延緩和避免多重耐藥菌的產生。本研究還發現，鮑曼不動桿菌對亞胺培南、左氧氟沙星均與含舒巴坦的β-內酰胺復方制劑的AUD呈顯著負相關，對左氧氟沙星的耐藥率還與第三代頭孢菌素AUD呈顯著負相關。該結果表明在藥敏結果指導下，以頭孢哌酮舒巴坦為基礎的單藥或與其他類別藥物聯合應用治療鮑曼不動桿菌感染是一個較好的可選擇方案，這與中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[2]及其他相關文獻報道[6-7]一致。氨基糖苷類抗生素因其耳、腎毒性，近些年在國內臨床應用較少，通常不單藥用于治療鮑曼不動桿菌。而本研究結果表明，替加環素的耐藥率與氨基糖苷類藥物的AUD呈顯著負相關，通過本研究結果，建議臨床醫師可權衡利弊，合理選用氨基糖苷類抗生素與其他抗菌藥物聯合治療鮑曼不動桿菌感染。

本研究僅針對全院總體水平的鮑曼不動桿菌耐藥性與抗菌藥物使用情況進行分析，而抗菌藥物與細菌耐藥水平之間的相關性受多種因素影響，尚不能明確二者的因果關系，有待進一步深入研究。鮑曼不動桿菌耐藥性存在地區和醫院差異，臨床醫師應了解當地尤其是所在醫院耐藥監測結果。在選擇抗菌藥物時，應嚴格掌握抗菌藥物的用藥指征，結合藥敏試驗結果、患者基礎病情、高危因素、當地的細菌流行病學特點選擇合理的給藥方案，以延緩細菌耐藥性的發展和有效治療耐藥菌引起的感染。