miR-140表達與腫瘤發生發展關系的研究進展

李維娜，何飛

MicroRNA是真核生物中的一類小分子非編碼RNA，能調控約1/3人類基因的表達，在細胞發育、分化、增殖、凋亡和腫瘤發生發展等生理及病理過程中都發揮著重要作用[1-7]。miR-140最早被發現表達于軟骨細胞，能夠調控軟骨的發育[8-9]。近年來越來越多的研究發現miR-140在多種腫瘤中呈低表達，可能發揮抑癌基因的作用[10]。

1 miR-140概述

MicroRNA主要通過結合mRNA的3'非翻譯區(UTR)來影響mRNA的降解或翻譯，進而在轉錄后水平調控基因的表達。microRNA的5'端6～9個核苷酸的種子序列(seed sequence)與mRNA的3'-UTR形成不完全互補，因此一個種子序列可能與數百個mRNA結合，調控數百個靶基因的表達。microRNA由Ⅱ型RNA聚合酶合成，首先在核內轉錄成初級轉錄本miRNA(pri-miRNA)，后者經Drosha核糖核酸酶剪切加工后形成約70nt大小、呈莖環樣結構的前體miRNA(pre-miRNA)，pre-miRNA在轉運蛋白Exportin-5和Ran-GTP的作用下轉運出細胞核。在核糖核酸內切酶Dicer的作用下，pre-miRNA被加工為大小約20～23個堿基對的雙鏈RNA，后者與RNA誘導的沉默復合物(RISC)結合之后解開雙鏈，此時將靠近5'端的一條RNA鏈稱為miR-X-5p，而靠近3'端的互補鏈稱為miR-X-3p。通常情況下，microRNA只有一條RNA鏈豐度高，而另一條則被降解[2-4]。但是，人miR-140與大多數microRNA不同，有miR-140-5p和miR-140-3p兩種形式(圖1)，二者表達豐度基本相當[11]，其內在的分子機制目前仍不清楚。

miR-140位于人染色體16q22.1上，該位點是染色體的脆性部位(圖2)。研究發現，miR-140位于E3泛素連接酶WWP2的內含子中，成熟miR-140與WWP2-C的剪接體基因共表達，受其啟動子調控[12]。

圖1 pre-miR-140的莖環結構以及兩種成熟形式Fig.1 A stem-loop structure and two mature forms of pre-miR-140

圖2 miR-140在人類染色體的位置Fig. 2 Schematic diagram of the position of miR-140 gene

2 miR-140與腫瘤

2.1 miR-140與乳腺腫瘤 miR-140與乳腺癌密切相關。在早期乳腺癌中，Li等[13]比較了正常乳腺組織和不同惡性程度乳腺導管內原位癌(DCIS)miRNA表達譜的差異，發現DCIS中miR-140-3p表達降低，且DCIS惡性程度越高，miR-140-3p表達越低；進一步研究發現，在雌激素受體陰性(ERα–)的基底樣癌中，腫瘤干細胞(CD44+CD24–)的miR-140-3p表達水平低于乳腺干細胞；在乳腺癌發生模型MCF10中，過表達miR-140-3p可抑制克隆形成和細胞增殖，抑制腫瘤干細胞的自我更新和腫瘤生長，而敲低miR-140-3p則能促進腫瘤細胞的增殖、抑制細胞凋亡。研究發現，在ERα–的乳腺癌腫瘤干細胞中，miR-140-3p低表達與DNA的異常甲基化有關。miR-140啟動子區CpG島的甲基化程度明顯增高，用DNA甲基轉移酶抑制劑處理后，miR-140表達水平升高。此外，對miR-140-3p的下游靶基因進行分析發現，miR-140-3p可能是通過調控干細胞調節因子人性別決定區Y框蛋白9(SOX9)和乙醛脫氫酶1(ALDH1)的表達來影響腫瘤干細胞生長的[13]。

同時，在雌激素受體陽性(ERα+)的侵襲性和非侵襲性乳腺癌中，miR-140-3p的表達水平亦下降[14]。miR-140-3p能調控雌激素受體(ERα)作用下乳腺癌腫瘤干細胞的自我更新，從而發揮抑癌基因作用。ERα通過雌二醇(E2)結合于miR-140-3p啟動子區的雌激素應答元件(ERE)，抑制miR-140-3p的表達，進而導致miR-140-3p的下游靶基因干細胞調節因子SOX2表達升高。

與Li等[13]的研究類似，Yoshida等[15]亦發現miR-140能調控乳腺腫瘤干細胞的干性，發揮抑制腫瘤的作用。他們發現抑癌基因Rb通過正性調節miR-140的表達，抑制白細胞介素6(IL-6)的表達，而IL-6能促進腫瘤干細胞、胚胎干細胞的自我更新[16]。但是Rb如何調控miR-140的表達，其機制尚未闡明。

外泌體是調節腫瘤干細胞龕活性的一個重要途徑[17]。Gernapudi等[18]發現紫草素(SK)能使乳腺脂肪前體細胞外泌體中的miR-140含量明顯增加，從而抑制乳腺腫瘤干細胞的自我更新和腫瘤生長，發揮抑癌作用。此外，miR-140也能作為判斷乳腺癌患者預后的指標之一。Chang等[19]發現高表達miR-140-3p的患者預后好。

2.2 miR-140與肝臟腫瘤 肝癌是最常見的腫瘤之一，我國肝癌發病率居世界首位[20]。肝癌的發生與肝臟的慢性炎性反應密切相關，與核轉錄因子-kappa B(NF-κB)信號傳導失調有關[21]。Takata等[22]發現miR-140-3p能抑制NF-κB共激活因子NRIP的表達，從而抑制NF-κB的信號活性。Takata等[23]通過進一步建立二乙基亞硝胺(DEN)誘導肝細胞肝癌(HCC)模型，發現miR-140敲除小鼠更容易出現HCC。分子機制研究表明，蛋白質-RNA復合物miRNP蛋白DEAD框解旋酶20(DDX20)表達降低可導致miR-140-3p功能障礙，使其下游靶基因Dnmt1表達增高，金屬硫蛋白MTs啟動子區CpG島甲基化，MTs表達下降，NF-κB信號活性增強，從而促進腫瘤的發生[23]。

除miR-140-3p在肝癌中發揮抑癌基因作用外，miR-140-5p也可抑制肝癌細胞的生長。Yang等[24]發現在肝癌組織和多種肝癌細胞系中miR-140-5p表達降低。他們發現miR-140-5p通過調控下游靶基因轉化生長因子β受體1(TGFBR1)和成纖維細胞生長因子9(FGF9)，調節轉化生長因子β(TGF-β)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，從而影響肝癌細胞的轉移和增殖。Yan等[25]發現miR-140-5p可作用于下游靶基因脯胺酰異構酶Pin1，降低蛋白激酶B(Akt)和細胞外調節蛋白激酶(ERK)的磷酸化，阻斷多種促癌信號的激活。Lv等[26]發現乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)能誘導肝癌細胞非編碼長鏈RNA(lncRNA)Unigene56159的表達，而Unigene56159是miR-140-5p的競爭性內源RNA(ceRNA)，拮抗miR-140-5p行使功能，因此，HBV可通過Unigene56159/miR-140-5p/Slug途徑促進HCC的侵襲和轉移。

miR-140-5p不僅在HCC中發揮抑癌作用，同樣也在膽管細胞癌中發揮抑制腫瘤的作用。研究發現，miR-140-5p在膽管細胞癌中呈低表達，其靶基因腫瘤促進基因(tumor promoting gene)Septin2表達上調[27]。

2.3 miR-140與肺癌 近年來，研究者對miR-140在肺癌中的作用機制展開了一系列研究。Yanaihara等[28]早在2006年就比較了肺癌組織與正常肺組織的microRNA表達譜，從中發現43種表達異常的microRNA，其中肺癌組織中miR-140-5p表達下調。Tan等[29]進一步比較了肺組織與肺鱗狀細胞癌(SCC)的microRNA表達譜，發現了5個可以區分正常組織與癌組織的具有差異表達特性的microRNA，miR-140-3p即為其中之一，它在SCC中表達降低。Kong等[30]和Dong等[31]亦發現miR-140-3p在肺癌組織中低表達，而其過表達可抑制肺癌細胞的增殖、侵襲和遷移，其靶基因為ATP6AP2和ATP8A1。Yuan等[32]發現miR-140-5p在非小細胞肺癌組織和細胞系中低表達，miR-140-5p的低表達導致其靶基因胰島素樣因子1受體(IGF1R)高表達，從而促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。Zhang等[33]發現Smad3是miR-140-5p的靶基因，肺癌細胞中miR-140-5p的低表達導致pSmad3活性增強，后者不僅促進上皮間質轉化(EMT)，促進腫瘤細胞的侵襲、轉移，同時也作用于癌基因Trib2啟動子，增加Trib2的表達，促進肺癌細胞增殖。

本課題組研究發現，單核細胞向巨噬細胞分化相關基因(MMD)在肺癌組織中高表達，且與miR-140-5p的表達呈負相關，而進一步研究表明MMD是miR-140-5p的靶基因[34]。miR-140-5p通過調控MMD的表達而影響細胞增殖相關信號途徑MAPKERK1/2的活性[34]。

Izzotti等[35]通過建立大鼠吸煙模型，發現吸煙能使大鼠肺組織中miR-140的表達下降，因此推測miR-140是吸煙導致肺癌的分子機制之一。

2.4 miR-140與消化道腫瘤 miR-140與各種消化道腫瘤的發生、發展、侵襲和轉移密切相關。在食管癌中，Li等[36]發現，與相鄰正常的食管組織相比，miR-140-5p在食管癌組織中表達水平降低。進一步研究表明，在食管癌細胞中，miR-140-5p可通過調控靶基因Slug的表達來影響腫瘤細胞的侵襲和轉移。

Liang等[37]發現，miR-140-5p在胰腺癌組織和細胞系中表達明顯下降，在人胰腺癌PANC-1細胞中，過表達的miR-140-5p能削弱腫瘤細胞的增殖和侵襲能力。同時，他們的研究還發現，miR-140-5p能作用于靶基因凋亡刺激蛋白P53的抑制因子(iASPP)，過表達miR-140-5p會降低PANC-1中iASPP、腫瘤蛋白63(ΔNp63)、基質金屬蛋白酶2/9(MMP2/9)的水平，從而發揮抑癌作用。

Zou等[38]發現，在胃癌組織和多種胃癌細胞系中存在miR-140-5p表達降低的情況，在人胃癌細胞HGC-27中過表達miR-140-5p能抑制腫瘤細胞存活和克隆形成，導致G0/G1期阻滯，推測其分子機制可能是miR-140-5p作用于靶基因SOX4，從而抑制了胃癌細胞的增殖。

Piepoli等[39]通過microRNA表達譜篩選了19例結腸癌樣本中差異表達的microRNA，發現4個失調的miRNA，即miR-195、miR-1280、miR-140-3p和miR-1246，其中miR-140-3p表達下調。Zhang等[40]發現結腸癌樣本和細胞系中miR-140-5p的表達下調，通過靶基因血管內皮生長因子A(VEGFA)影響腫瘤細胞的增殖、侵襲，且miR-140-5p低表達的程度與結腸癌的惡性程度及患者生存率密切相關。與此研究相似，Yu等[41]發現，結腸癌中的miR-140-5p表達下降，但不同的是，miR-140-5p可能是通過靶基因血小板反應蛋白解整合素金屬肽酶5(ADAMTS5)和胰島素樣生長因子結合蛋白5(IGFBP5)來影響結腸癌細胞的侵襲和遷移的。趙文月等[42]認為miR-140-5p通過作用于靶基因蠕蟲果蠅母抗同源蛋白3(Smad3)來影響結腸癌細胞的侵襲和轉移。Zhai等[43]研究發現miR-140-5p還能調控結腸癌腫瘤干細胞(CSC，CD44highCD133high)的功能。體外實驗發現，過表達miR-140-5p能明顯抑制CSC的生長和干細胞球的形成，而體內研究則發現過表達miR-140-5p可抑制結腸癌CSC的成瘤和轉移[43]。他們認為miR-140-5p可通過靶基因Smad2來調節結腸癌的增殖和侵襲、轉移。此外他們還發現miR-140-5p可使自噬相關蛋白12(ATG12)的表達降低，從而干擾CSC的自噬能力。盡管miR-140-5p能抑制結腸癌CSC的增殖能力，但Song等[44]認為miR-140-5p可導致CSC對5-氟尿嘧啶等細胞周期化療藥物的敏感性降低。

2.5 miR-140與骨肉瘤 miR-140最早被發現高表達于軟骨細胞，其與軟骨的發育密切相關[8-9]。但miR-140與骨腫瘤的關系尚不清楚。Xiao等[45]發現，與正常骨組織相比，骨肉瘤中miR-140-5p的表達下調，過表達miR-140-5p能抑制骨肉瘤細胞的增殖和遷移。miR-140-5p能通過作用于靶基因組蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)抑制骨肉瘤細胞的增殖。Song等[44]發現，miR-140-5p可誘導p53和p21蛋白的表達并作用于靶基因HDAC4，使骨肉瘤細胞在G1和G2期阻斷，抑制細胞增殖。同時，體外研究發現，由于miR-140-5p抑制細胞周期的作用，導致骨肉瘤細胞對5-氟尿嘧啶等細胞周期特異性化療藥物不敏感。但與此不同的是，Meng等[46]發現，在對化療藥物抵抗的骨肉瘤組織標本中miR-140-5p的表達明顯低于對化療藥物敏感的標本，故推測過表達miR-140-5p可增強骨肉瘤細胞對甲氨蝶呤等化療藥物的敏感性，其分子機制是miR-140-5p作用于靶基因高遷移率族核小體結合域蛋白5(HMGN5)，從而抑制了細胞自噬，而自噬則是腫瘤化療藥物抵抗的重要機制之一[47]。

2.6 miR-140與其他腫瘤

2.6.1 頭頸部腫瘤 Sand等[48]用microRNA芯片技術分別篩選了皮膚基底樣細胞癌組織與正常組織、皮膚鱗狀細胞癌與正常組織中差異表達的microRNA，分別發現了10個和6個表達下調的microRNA，而miR-140-3p是其中之一。Jing等[49]發現，miR-140-5p在下咽癌腫瘤組織中低表達，并且與下咽癌患者腫瘤TN分期明顯相關，miR-140-5p能抑制下咽癌細胞的遷移和侵襲能力，這種作用可能是通過調控整合素金屬蛋白酶10(ADAM10)的表達，進而影響Notch1蛋白的激活來實現的。Kai等[50]在舌部鱗狀細胞癌中也發現miR-140-5p可通過ADAM10調控舌癌細胞的遷移和侵襲，同時還發現遷移相關基因HDAC7、層粘連蛋白Gamma 1(LAMC1)和配對盒基因6(PAX6)是miR-140-5p的靶基因。

2.6.2 神經系統腫瘤 膠質瘤是神經系統最常見的腫瘤。Liu等[51]發現，miR-140在膠質瘤樣本和細胞系中低表達，在膠質瘤細胞中過表達miR-140-5p能抑制細胞的增殖和侵襲，他們推測miR-140發揮此作用的靶基因可能是ADAM9。腫瘤相關的lncRNA H19在多種腫瘤中呈高表達[52]，Zhao等[53]發現H19在膠質瘤中高表達，且能與miR-140-5p結合并抑制其功能，導致miR-140-5p下游靶基因iASPP的表達升高，而后者升高能夠促進腫瘤細胞存活。

2.6.3 血液腫瘤 Reddemann等[54]篩選了30例血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(AITL)樣本的microRNA表達譜，發現miR-140-3p表達下調。Correia等[55]發現miR-140-5p在急性T淋巴細胞白血病(T-ALL)樣本和細胞系中低表達，其靶基因是與T-ALL發生密切相關的促癌基因T淋巴細胞白血病因子1(TAL1)。

2.6.4 泌尿生殖系統腫瘤 宮頸癌和卵巢癌都是女性的常見腫瘤。Su等[56]在宮頸癌標本中發現miR-140-5p和miR-140-3p都呈低表達，且miR-140-5p低表達與患者的預后密切相關，同時還發現miR-140-5p能通過靶基因IGF2BP1調控腫瘤細胞生長、侵襲和轉移。Iorio等[57]通過microRNA芯片技術比較了69例惡性卵巢癌樣本、15例正常卵巢樣本和5種卵巢癌細胞系中差異表達的microRNA，其中miR-140-5p表達下調。Miles等[58]通過microRNA芯片發現在卵巢癌樣本中miR-140-3p呈低表達。Lan等[59]進一步研究發現，部分miR-140-5p通過作用于靶基因血小板源性生長因子受體A(PDGFRA)而發揮抑制卵巢癌細胞生長的作用。Ingelmo-Torres等[60]發現，膀胱癌組織中miR-140-5p表達水平降低，且miR-140-5p的表達水平越低，膀胱癌的惡性程度越高。Wang等[61]進一步研究發現，過表達miR-140-5p可通過降低ΔNp63基因的表達來抑制膀胱癌的進展。

2.7 miR-140的促癌作用 盡管在大多數腫瘤中miR-140都能發揮抑制腫瘤生長、侵襲和轉移的作用，但也有相反的報道。研究發現miR-140-3p在脊索瘤中表達增高，增高的miR-140-3p與腫瘤復發和患者預后密切相關[62]。甲狀腺乳頭狀癌患者血清中miR-140-3p水平明顯高于甲狀腺良性結節患者[63]。

綜上所述，miR-140受多種因子調控，在多種腫瘤中呈低表達，無論是成熟的miR-140-5p還是miR-140-3p，在乳腺癌、肝癌、肺癌、消化道腫瘤、骨肉瘤等多數腫瘤中均發揮著抑癌基因作用。由表1可見，它們通過抑制多種下游靶基因的表達，調控腫瘤細胞的增殖、凋亡和侵襲轉移。

3 展 望

miR-140在大多數腫瘤中低表達，可能成為多種腫瘤的標志物之一，與其他指標相結合，可用于健康篩查、早期診斷和腫瘤復發的檢測。此外，檢測組織樣本或血液中miR-140的表達水平可能有助

于判斷腫瘤的惡性程度及預后情況。

表1 miR-140在多種腫瘤中的表達及其下游靶基因和功能Tab.1 Expression, target and function of miR-140 in different tumors

miR-140在多種腫瘤中發揮抑癌基因的作用，有望成為腫瘤治療的靶標。通過調控miR-140來治療腫瘤的策略有：①外源性補充miR-140；②去除抑制miR-140表達的因素，促進其內源性表達；③抑制miR-140下游靶基因的表達或功能。總之，miR-140在多種腫瘤的發生發展過程中都發揮著重要作用，是一種重要的抑癌miRNA，但目前的研究仍處在初步探索階段，進一步深入研究的結果值得期盼。

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