基于最大后驗(yàn)貝葉斯法的臨床藥動(dòng)學(xué)采樣點(diǎn)優(yōu)化研究的文獻(xiàn)分析

何子劍　詹瑩　邵華　于鋒

中圖分類號(hào) R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）02-0210-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.16

摘 要 目的：為臨床藥動(dòng)學(xué)采樣點(diǎn)優(yōu)化研究提供參考。方法：以“貝葉斯估計(jì)”“貝葉斯反饋法”“有限采樣”“優(yōu)化采樣”“稀疏采樣”“最小采樣”和“Bayesian estimate（s）”“Bayesian estimator（s）”“Bayesian analysis”“Limited sampling”“Optimal sampling”“Sparse sampling”“Minimal sampling”等為檢索詞，組合查詢2011年1月-2016年6月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普和PubMed、Medline、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)藥動(dòng)學(xué)采樣點(diǎn)優(yōu)化研究方面的文獻(xiàn)，并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)分析與評(píng)價(jià)。結(jié)果：最終納入中文文獻(xiàn)1篇、英文文獻(xiàn)13篇。有關(guān)臨床藥動(dòng)學(xué)采樣點(diǎn)優(yōu)化研究方面的藥物，主要集中在免疫抑制劑、抗病毒藥物、抗菌藥物和兒童個(gè)體化用藥等領(lǐng)域。目前，關(guān)于臨床藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化采樣策略的研究方法國(guó)內(nèi)仍較多采用多元線性回歸法（MLR），國(guó)外已廣泛應(yīng)用最大后驗(yàn)貝葉斯法（MAPB）。MLR方程簡(jiǎn)便易用，但對(duì)采樣點(diǎn)要求十分嚴(yán)格；MAPB法可應(yīng)用較少采樣點(diǎn)完成，且對(duì)采樣時(shí)間要求少，更適于臨床實(shí)踐，但需要應(yīng)用專業(yè)軟件完成。兩種方法精密度和準(zhǔn)確度大致相同。優(yōu)化采樣策略的研究方法差異較大，但均包含獲取先驗(yàn)信息、確定參考值、優(yōu)化采樣點(diǎn)、驗(yàn)證預(yù)測(cè)能力4個(gè)步驟。結(jié)論：MAPB法結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，且對(duì)采樣點(diǎn)要求更少，更符合臨床實(shí)踐需要，適用于臨床藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化采樣研究。

關(guān)鍵詞 最大后驗(yàn)貝葉斯法；多元線性回歸法；優(yōu)化采樣策略；治療藥物監(jiān)測(cè)；藥動(dòng)學(xué)；群體藥動(dòng)學(xué)

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for the study of optimal sampling points in clinical pharmacokinetics. METHODS： The literatures about optimal sampling points in clinical pharmacokinetics were searched from CNKI， Wanfang database， VIP， PubMed， Medline， ScienceDirect and other databases during Jan. 2011-Jun. 2016 using “Bayesian estimate（s）”“Bayesian estimator（s）”“Bayesian analysis”“Limited”“Optimal”“Sparse”“Minimal sampling” as retrieval words. The systematic analysis and evaluation were conducted. RESULTS： A total of 1 Chinese literature and 13 English literatures were involved respectively. The drugs they focused on were mainly immunosuppressive agents，antiviral drugs， antibiotics， pediatric individualized medication， etc. Multiple linear regression （MLR） was still the most widely used method in China，while maximum a posteriori Bayesian （MAPB） method was more popular in foreign studies. MLR equation was simple and easy to use， but the sampling was very strict. MAPB method could be completed with less sampling points and sampling time； it was more suitable for clinical practice， but needed professional software. The precision and accuracy of the two methods were similar. The research methods of optimal sampling strategy were quite different but all included 4 steps as prior information ganining， reference value determination， sampling point optimization， prediction capability verification. CONCLUSIONS： MAPB method requires less sampling points and it results are relatively accurate and reliable. It is more suitable for clinical practice and optimal sampling study of clinical pharmacokinetics.

KEYWORDS Maximum a posteriori Bayesian； Multiple linear regression； Optimal sampling strategy； Therapeutic drug monitoring； Pharmacokinetics； Population pharmacokinetics

隨著藥動(dòng)學(xué)（PK）研究的逐步深入，特別是臨床藥理學(xué)的發(fā)展，治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）越來(lái)越多地應(yīng)用群體藥動(dòng)學(xué)（PPK）模型，即將日常收集的患者血藥濃度信息按照PPK研究方法建模，然后依據(jù)模型計(jì)算個(gè)體PK參數(shù)，并預(yù)測(cè)患者給藥后的血藥濃度，再根據(jù)TDM得到患者的實(shí)際血藥濃度值，調(diào)整給藥劑量和頻次使血藥濃度位于目標(biāo)范圍內(nèi)，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。目前，TDM已在多種藥物治療中開(kāi)展，包括免疫抑制劑[1-2]、抗腫瘤藥物[3]和抗菌藥物[4-5]等。

通過(guò)TDM對(duì)患者的治療藥物進(jìn)行劑量制訂和調(diào)整，通常需要估算1個(gè)或多個(gè)PK參數(shù)，由此確定藥物的暴露量，再據(jù)此調(diào)整藥物的用法用量。由于大多數(shù)藥物的暴露量無(wú)法直接測(cè)得，因此需要選取與其相關(guān)性良好的指標(biāo)，谷濃度即是其一[1]。然而，單一谷濃度點(diǎn)的個(gè)體差異性較大，僅通過(guò)谷濃度確定治療窗、調(diào)整給藥方案的方法逐漸受到質(zhì)疑。與選取單一谷濃度為監(jiān)測(cè)指標(biāo)的方法相比，選取多個(gè)采樣點(diǎn)為指標(biāo)可顯著減少藥物治療不當(dāng)情況的發(fā)生[6]。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為，藥-時(shí)曲線下面積（AUC）與療效和毒性反應(yīng)的相關(guān)性顯著高于谷濃度，選擇AUC作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)能更好地反映藥物治療方案是否合理[7-8]。AUC代表藥物在人體中被吸收利用的程度，可通過(guò)藥-時(shí)曲線積分或梯形法（Trap）計(jì)算而得，用來(lái)表示藥物的暴露量[9]；而測(cè)定穩(wěn)態(tài)時(shí)的AUC，可以更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。

按AUC的傳統(tǒng)計(jì)算方法，通常需要采集多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血樣，患者往往難以接受。因此，在確保測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確的前提下，限制采樣點(diǎn)數(shù)量具有重要的倫理學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)和臨床意義。而PPK以最大后驗(yàn)貝葉斯法（MAPB）為理論基礎(chǔ)，可以充分利用稀疏、離散的數(shù)據(jù)進(jìn)行建模分析，對(duì)單個(gè)患者采樣次數(shù)要求較少[3，5]。美國(guó)FDA《群體藥動(dòng)學(xué)指導(dǎo)原則》中也指出，PPK模型的建立可通過(guò)單個(gè)谷濃度值、多個(gè)谷濃度值以及多個(gè)血藥濃度點(diǎn)（通常為1～6個(gè)）進(jìn)行[10]。應(yīng)用PPK模型進(jìn)行采樣點(diǎn)優(yōu)化，可將原本需要密集采樣的PK研究大大優(yōu)化，通過(guò)極少的采樣點(diǎn)獲得較為準(zhǔn)確的AUC值，尤其適于臨床TDM實(shí)踐。本研究擬通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普和PubMed、Medline、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫(kù)，統(tǒng)計(jì)2011年1月1日-2016年6月30日發(fā)表的臨床PK優(yōu)化采樣研究文獻(xiàn)并分析、比較，為后續(xù)研究提供參考。

1 研究方法

1.1 檢索策略

（1）中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等；檢索詞：“貝葉斯估計(jì)”“貝葉斯反饋法”“有限采樣”“優(yōu)化采樣”“稀疏采樣”“最小采樣”，單獨(dú)或組合在“標(biāo)題”“關(guān)鍵詞”“摘要”中檢索。（2）英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、Medline、ScienceDirect等；檢索詞：“Bayesian estimate（s）”“Bayesian estimator（s）”“Bayesian analysis”“Limited sampling”“Optimal sampling”“Sparse sampling”“Minimal sampling”，單獨(dú)或組合在“標(biāo)題”“關(guān)鍵詞”“摘要”中檢索。（3）學(xué)科范圍限定：醫(yī)學(xué)、藥學(xué)。（4）檢索時(shí)間限定：2011年1月1日-2016年6月30日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究?jī)?nèi)容為優(yōu)化采樣策略（OSS）；②血藥濃度數(shù)據(jù)來(lái)源于患者或臨床試驗(yàn)受試者；③研究的藥物為目前已上市或擬上市藥物；④藥物濃度數(shù)據(jù)來(lái)自血漿或全血樣本。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①僅包含貝葉斯分析，未進(jìn)行優(yōu)化采樣；②數(shù)據(jù)由計(jì)算機(jī)模擬產(chǎn)生；③優(yōu)化采樣采用多元線性回歸法（MLR）；④藥物濃度數(shù)據(jù)來(lái)源于血漿或全血以外的其他體液；⑤研究對(duì)象并非藥物，而是臨床檢驗(yàn)或其他。

1.3 分析方法

記錄每篇文獻(xiàn)所研究的藥物、優(yōu)化軟件、建模患者例數(shù)、PPK模型構(gòu)建方法、采樣點(diǎn)優(yōu)化方法、預(yù)測(cè)能力評(píng)價(jià)指標(biāo)、OSS驗(yàn)證方法，并由檢索得到的文獻(xiàn)總結(jié)出OSS的必備步驟。筆者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)，由于不同研究的方法差異較大，建模軟件、研究藥物與目標(biāo)人群也存在較大差異，未能采用統(tǒng)一的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行比較，故未進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

經(jīng)初步檢索，共得到中文文獻(xiàn)17篇、英文文獻(xiàn)67篇；進(jìn)一步按照“1.2”項(xiàng)下納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入中文文獻(xiàn)1篇、英文文獻(xiàn)13篇；再按照OSS研究步驟對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。OSS研究通常包含4個(gè)步驟，即獲取先驗(yàn)信息、確定參考值、優(yōu)化采樣點(diǎn)、驗(yàn)證預(yù)測(cè)能力，檢索結(jié)果見(jiàn)表1（注：“PPK分析方法”項(xiàng)下，MEM表示非線性混合效應(yīng)模型法，ITSB表示迭代兩步貝葉斯分析法；“參考值計(jì)算方法”項(xiàng)下，BFS表示貝葉斯全抽樣法，MC表示蒙特卡羅模擬法；“預(yù)測(cè)能力評(píng)價(jià)指標(biāo)”項(xiàng)下，RMSE表示均方根誤差，PE表示相對(duì)誤差，MPE表示平均相對(duì)誤差，AE表示相對(duì)誤差絕對(duì)值，MAE表示平均相對(duì)誤差絕對(duì)值，R2表示判定系數(shù)）。

2.1 OSS模型的構(gòu)建方法

醫(yī)院藥學(xué)研究常常受到倫理學(xué)和受試者病理、生理狀態(tài)等因素的制約，很難像普通PK研究一樣可以通過(guò)密集采樣來(lái)進(jìn)行PK參數(shù)的估算。對(duì)于臨床實(shí)踐而言，如何應(yīng)用較少的采樣點(diǎn)獲得準(zhǔn)確的PK參數(shù)顯得至關(guān)重要[20]。通過(guò)檢索文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)目前的OSS研究多采用MLR法和MAPB法，國(guó)內(nèi)研究普遍采用MLR法，該檢索條件下僅有1篇MAPB法研究[18]納入分析，而國(guó)外研究則廣泛采用MAPB法。下面將分別進(jìn)行介紹。

2.1.1 MLR法 MLR法是估算藥物PK參數(shù)或藥物暴露量的經(jīng)典方法。該方法需要按照傳統(tǒng)PK研究方法對(duì)患者進(jìn)行密集采樣，通常采集8～12個(gè)點(diǎn)[18]。將上述各點(diǎn)血藥濃度應(yīng)用Trap法計(jì)算出實(shí)測(cè)AUC（Observed AUC），再按照MLR方程得到估算AUC（Estimated AUC），并比較兩者是否一致。MLR方程[21]可表示如下：

AUC=A0+A1×c1+A2×c2……+An×cn

式中，A0是Y軸截距，cn是tn時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)的血藥濃度，An是MLR的相關(guān)系數(shù)。

采用MLR法的優(yōu)勢(shì)在于方程簡(jiǎn)便易用，不需要復(fù)雜的數(shù)學(xué)建模方法，而且易于理解，僅需通過(guò)利用簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)軟件即可完成分析。但是該方法也存在一定的不足，就是只能嚴(yán)格按照事先設(shè)計(jì)的采樣方案加以應(yīng)用，在臨床實(shí)踐過(guò)程中，若患者因?yàn)楦鞣N原因缺失任何一個(gè)采樣點(diǎn)，那么該方法建立的回歸方程和先驗(yàn)數(shù)據(jù)都將失效，故靈活性較差。

2.1.2 MAPB法 近年來(lái)，MAPB法越來(lái)越多地被應(yīng)用于估算藥物的PK參數(shù)，由表1檢索結(jié)果可知，國(guó)外研究已廣泛采用這一方法。該方法基于貝葉斯定理，即先驗(yàn)信息與觀察值之間存在必然聯(lián)系。MAPB法中的先驗(yàn)信息，是指與目標(biāo)人群相似的PPK參數(shù)分布，通常包含均值、方差、協(xié)方差等信息；觀察值是指目標(biāo)患者的血藥濃度及其他個(gè)體信息，如年齡、體質(zhì)量、肌酐清除率等。其目標(biāo)函數(shù)值可用方程表示如下：

OBJ=[∑][i=1][n][（cobs，i-cpt，i）2

SD2cobs，i] +[∑][j=1][m][（Ppop，i-Ppt，i）2

SD2Ppop，i]

式中，OBJ代表目標(biāo)函數(shù)值，即評(píng)判模型擬合效果的標(biāo)尺；n代表血漿樣品數(shù)量；m代表參數(shù)的數(shù)量；Ppop和Ppt分別代表PPK參數(shù)和個(gè)體PK參數(shù)；cobs表示實(shí)測(cè)血漿藥物濃度；cpt表示預(yù)測(cè)濃度；SD2Ppop表示PPK模型估算參數(shù)的方差；SD2cobs表示血藥濃度觀察值的方差。該方法的總殘差由以下3個(gè)部分組成[10]：①PK模型設(shè)定誤差；②給藥劑量、給藥時(shí)間、采樣時(shí)間誤差；③測(cè)量誤差。通常，假定PK模型誤差小至可忽略不計(jì)，同時(shí)通過(guò)嚴(yán)格控制給藥和采樣時(shí)間以減小誤差，因此誤差主要來(lái)源于測(cè)量、分析及失誤。

采用MAPB法的主要優(yōu)點(diǎn)在于藥物的PK參數(shù)可通過(guò)任意時(shí)間點(diǎn)、任意數(shù)量的血樣進(jìn)行估算[18]。該方法估算準(zhǔn)確度主要與采血時(shí)間點(diǎn)和數(shù)量多少有關(guān)，所有先驗(yàn)信息都可加入方程。相比MLR法，MAPB法對(duì)數(shù)據(jù)的利用度更高。該方法的缺點(diǎn)是對(duì)數(shù)學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)要求較高，進(jìn)行研究需要應(yīng)用專業(yè)的PPK軟件，需要學(xué)習(xí)一定的編程語(yǔ)言。

MLR法與MAPB法建立OSS擬合AUC的精密度和準(zhǔn)確度較為接近。有研究指出，MAPB法較MLR法更具靈活性，即使患者漏采1次血樣或采樣時(shí)間與原定時(shí)間差別較大，都不會(huì)對(duì)擬合結(jié)果產(chǎn)生顯著影響[18]，因此更利于臨床操作實(shí)施。目前，國(guó)內(nèi)與藥物PK相關(guān)的OSS研究仍多采用MLR法，不過(guò)MAPB法也逐步得到了應(yīng)用。

2.2 獲取先驗(yàn)分布

先驗(yàn)分布是PPK模型的重要組成部分，通常是由觀察結(jié)果或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)組成的數(shù)據(jù)集，包含患者的基本信息（如年齡、體質(zhì)量、肌酐清除率等），以及1個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)的血藥濃度。PPK模型研究方法通常分為兩種：參數(shù)法和非參數(shù)法。參數(shù)法假定PPK參數(shù)有特定分布，通常呈正態(tài)分布或?qū)?shù)正態(tài)分布；非參數(shù)法則無(wú)需作假設(shè)。OSS通常由以下幾種較為明確的方法進(jìn)行PPK模型建立：（1）標(biāo)準(zhǔn)兩步法（STS）；（2）MEM；（3）ITSB；（4）非參數(shù)最大期望值法（NPEM）[3]。

2.3 確定參考值

為了評(píng)估模型的預(yù)測(cè)性能，需要確定特定的PK參考值。參考值的計(jì)算方法通常有以下幾種：Trap法、BFS法、非線性最小二乘回歸估算法（NLR）、MC法。

大部分研究均以AUC作為PK參考值[7-8]，根據(jù)各采樣點(diǎn)對(duì)應(yīng)的血藥濃度值，用Trap法即可計(jì)算出參考AUC。如果研究關(guān)注AUC之外的其他參數(shù)（如清除率）[10]，那么Trap法便不再適用，通常可采用另外3種方法。BFS法[6]、NLR法[22]均假設(shè)其結(jié)果與實(shí)測(cè)值十分接近，若模型擬合值與實(shí)測(cè)值差距過(guò)大，那么模型預(yù)測(cè)結(jié)果的偏差也會(huì)很大。MC法可以作為一種評(píng)估模型預(yù)測(cè)性能的方法[22]，按照PPK模型隨機(jī)抽樣產(chǎn)生虛擬患者，以此模擬出足夠的樣本量來(lái)表現(xiàn)整體分布情況。在這些虛擬患者中，給藥劑量和藥-時(shí)曲線都可以模擬產(chǎn)生。這些患者的PK參數(shù)確切可知，并且可以作為較少樣本量時(shí)MAPB法的參考值。

2.4 確定優(yōu)化采樣點(diǎn)

應(yīng)用優(yōu)化的采樣點(diǎn)估算個(gè)體PK參數(shù)時(shí)，結(jié)果可能會(huì)不完全精確。為了提高估算的精度，通常可采用OSS的方法來(lái)進(jìn)行采樣點(diǎn)的選擇。文獻(xiàn)中較常采用的方法有D優(yōu)化法[10]、ED優(yōu)化法和全部組合測(cè)驗(yàn)方法[3]。OSS的理念如下：特定采樣時(shí)間點(diǎn)對(duì)于某一PK參數(shù)的影響遠(yuǎn)大于其他時(shí)間點(diǎn)。不同采樣點(diǎn)對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)果的影響程度，可通過(guò)Fisher信息判斷，它表示觀測(cè)數(shù)據(jù)蘊(yùn)含的信息量[23]，反映對(duì)參數(shù)估算的準(zhǔn)確程度。Fisher信息越大，對(duì)參數(shù)估算的準(zhǔn)確度越高，即代表了越多的信息量。在OSS中，F(xiàn)isher信息是采樣時(shí)間對(duì)應(yīng)的1個(gè)或多個(gè)PK參數(shù)的信息量。D優(yōu)化法中使用了Fisher信息矩陣（FIM），可通過(guò)下式確定：FIM=[PTR-1P]（式中，P表示Jacobian矩陣，PT是Jacobian矩陣的轉(zhuǎn)置，R-1是測(cè)量誤差的方差矩陣）。令c（P*，tm）表示在tm時(shí)P*參數(shù)下的血藥濃度值，那么Jacobian矩陣可表示成N×N的形式[24]：

R矩陣中，Vari表示測(cè)量誤差i的方差值；P矩陣中，?是偏微分的符號(hào)，相當(dāng)于加號(hào)或減號(hào)，屬于這一矩陣的計(jì)算方法，它并沒(méi)有生理或藥理上的意義，只是一種運(yùn)算。

由于Jacobian矩陣必須是矩形矩陣，由行列式組成，故該方法要求采樣點(diǎn)的數(shù)量不能多于參數(shù)的數(shù)量。例如，D優(yōu)化法用于有2個(gè)參數(shù)（清除率和表觀分布容積）的一房室模型，最多只能有2個(gè)采樣點(diǎn)；當(dāng)采樣點(diǎn)超過(guò)參數(shù)個(gè)數(shù)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)重復(fù)的采樣點(diǎn)。

D優(yōu)化法的采樣點(diǎn)選擇會(huì)受到諸多限制，不同的先驗(yàn)信息可能會(huì)產(chǎn)生不同的優(yōu)化結(jié)果[25]。由于通常研究時(shí)輸入的優(yōu)化初始值為PPK模型均值，這一初始值的準(zhǔn)確程度將對(duì)優(yōu)化結(jié)果產(chǎn)生很大影響。ED優(yōu)化法與D優(yōu)化法類似，都是利用FIM進(jìn)行優(yōu)化，ED優(yōu)化法可克服D優(yōu)化法必須明確先驗(yàn)參數(shù)分布的限制[21]，但計(jì)算方法更復(fù)雜，實(shí)際應(yīng)用較少。

另一種確定優(yōu)化采樣點(diǎn)的方法是全部組合測(cè)驗(yàn)方法，具體做法是：將每一種可能的優(yōu)化采樣點(diǎn)排列組合全部列出，分別建模比較，這種方法通常需要由臨床研究或MC模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)取得的大量數(shù)據(jù)來(lái)完成。預(yù)測(cè)表現(xiàn)最佳的采樣點(diǎn)組合即為最佳采樣策略。然而，事實(shí)上這并不是真正的最優(yōu)化，因?yàn)閰⑴c優(yōu)化的時(shí)間點(diǎn)受到試驗(yàn)設(shè)計(jì)的限制。例如，研究設(shè)定每小時(shí)采樣1次，那么OSS只能在這些采樣點(diǎn)中選取1個(gè)或多個(gè)進(jìn)行組合優(yōu)化。

上述兩種采樣方法都需要建立群體模型，可對(duì)所有參數(shù)或部分參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，不同點(diǎn)在于：D優(yōu)化法對(duì)于采樣點(diǎn)個(gè)數(shù)有限制，全部組合測(cè)驗(yàn)方法則沒(méi)有限制。

2.5 驗(yàn)證預(yù)測(cè)能力

表1中所列文獻(xiàn)共提及了6種反應(yīng)預(yù)測(cè)能力的評(píng)價(jià)指標(biāo)：R2、PE、AE、MPE、MAE、RMSE。為了便于解釋和比較，通常以相對(duì)值表示，分別可用以下公式表示：

上述公式中，N表示預(yù)測(cè)個(gè)數(shù)，Pi表示個(gè)體參數(shù)預(yù)測(cè)值，Ri表示個(gè)體參數(shù)真實(shí)值。

表1研究中的模型驗(yàn)證方法主要包括外部驗(yàn)證法和內(nèi)部驗(yàn)證法兩種。外部驗(yàn)證法采用單獨(dú)的驗(yàn)證組比較密集采樣與優(yōu)化采樣的參數(shù)結(jié)果，結(jié)合上述預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)表現(xiàn)評(píng)價(jià)。若使用D優(yōu)化法[15]確定優(yōu)化采樣點(diǎn)，樣本應(yīng)由單獨(dú)的患者組別采取，不應(yīng)在同一批患者中分出部分?jǐn)?shù)據(jù)作為外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)，然后應(yīng)用MAPB法估算PK參數(shù)。內(nèi)部驗(yàn)證法通過(guò)重新采樣，比較建模組與驗(yàn)證組各均值及置信區(qū)間，若驗(yàn)證組均值位于建模組置信區(qū)間內(nèi)，通常認(rèn)為模型擬合能力較好。內(nèi)部驗(yàn)證法常用的方法包括重采樣法[16，18-19]、交叉檢驗(yàn)法[4，11，13]等。內(nèi)部驗(yàn)證法對(duì)患者數(shù)據(jù)利用更為高效，每個(gè)患者的數(shù)據(jù)均用于建模，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。

MC法是進(jìn)行模型驗(yàn)證的另一個(gè)有效手段，通過(guò)對(duì)PK參數(shù)分布進(jìn)行模擬，可精確重現(xiàn)目標(biāo)群體，部分文獻(xiàn)[10，14，16]采用了這種方法。隨著模擬患者的增加，這一數(shù)據(jù)集可以重現(xiàn)整個(gè)分布。若假設(shè)正確，模擬結(jié)果與優(yōu)化采樣結(jié)果比較應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

為了方便讀者查閱比較，表1中列出了近年來(lái)應(yīng)用MAPB法進(jìn)行采樣點(diǎn)優(yōu)化的典型案例。目前，MAPB法主要應(yīng)用于免疫抑制劑（如他克莫司[2]、環(huán)孢素[8，11]）、抗病毒藥物（如更昔洛韋/纈更昔洛韋[7]、阿巴卡韋等[16]）、抗菌藥物（如阿尼芬凈等[13]）及兒童個(gè)體化用藥（如氯胺酮在兒科的應(yīng)用[10]）的TDM中。這些藥物大多具有治療窗窄、需要個(gè)體化用藥、密集采樣較難執(zhí)行等特點(diǎn)。應(yīng)用優(yōu)化采樣法可以顯著減少患者痛苦、增加依從性、降低治療成本。除了用于TDM領(lǐng)域外，OSS還應(yīng)用在基因多態(tài)性表型測(cè)定[26]、藥物相互作用評(píng)價(jià)[27]、造影劑清除率測(cè)定[28]、生物等效性評(píng)價(jià)[29]等領(lǐng)域。

PK參數(shù)的先驗(yàn)分布是PPK模型的必備部分，其可靠性將直接影響OSS結(jié)果的準(zhǔn)確性。若模型假設(shè)的PK參數(shù)分布與群體的真實(shí)分布差距較大，那么應(yīng)用MAPB法將會(huì)產(chǎn)生較大的偏差。NONMEM是建立OSS群體模型最常用的軟件，因此MEM也成為應(yīng)用最廣泛的方法，該方法在稀疏數(shù)據(jù)和密集數(shù)據(jù)上均有良好的表現(xiàn)。已有文獻(xiàn)對(duì)有限采樣策略的準(zhǔn)確性展開(kāi)探討[30]，但偏差有多大仍不太清楚，可以作為一個(gè)課題進(jìn)行深入研究。

用于MAPB法估算的參考值通常需要通過(guò)可靠的方法確定，無(wú)論是采用外部驗(yàn)證法還是內(nèi)部驗(yàn)證法，產(chǎn)生的所有估算值均應(yīng)盡可能接近真實(shí)值。BFS法應(yīng)用較廣，隨著樣本量的增加其精確度也會(huì)隨之增加。Trap法用于估算AUC，在以AUC為單一優(yōu)化參數(shù)的研究中常用于計(jì)算參考值。也有部分研究[9]的參考值建立在先前優(yōu)化采樣研究的基礎(chǔ)上，此時(shí)應(yīng)評(píng)估參考模型研究群體和自身研究群體的一致性，否則必然會(huì)存在偏差。

表1文獻(xiàn)中使用了兩種方法優(yōu)化采樣點(diǎn)。D優(yōu)化法所保留的時(shí)間點(diǎn)可能是最具統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，即Fisher信息的，但對(duì)于單一PK參數(shù)而言，因其僅考慮時(shí)間點(diǎn)所含統(tǒng)計(jì)信息量的豐富程度，并不一定是預(yù)測(cè)表現(xiàn)最好的；BFS法檢測(cè)所有采樣時(shí)間點(diǎn)組合的預(yù)測(cè)效果，該方法受限于預(yù)設(shè)的采樣點(diǎn)，同時(shí)其優(yōu)化結(jié)果受到預(yù)測(cè)指標(biāo)的影響。

OSS驗(yàn)證是優(yōu)化方法的重要組成部分。外部驗(yàn)證法是用一個(gè)單獨(dú)的驗(yàn)證組進(jìn)行外部驗(yàn)證，部分研究會(huì)采用這種方法。該方法需要保證驗(yàn)證組患者的構(gòu)成與OSS模型患者類似。除了外部驗(yàn)證法外，當(dāng)數(shù)據(jù)量充足時(shí)，重采樣法也可用于采樣策略的驗(yàn)證。同時(shí)，若患者數(shù)據(jù)有限，僅能建立PPK模型時(shí)，可采用MC進(jìn)行驗(yàn)證。這些方法在表1所列文獻(xiàn)中均有應(yīng)用。

4 結(jié)語(yǔ)

MAPB法是一種精確、通用、靈活的方法，其預(yù)測(cè)表現(xiàn)與MLR法類似。目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的是MLR法。相比較而言，MAPB法的原理較難理解，同時(shí)需要采用NONMEM等軟件進(jìn)行操作，難度較大，但其對(duì)采樣點(diǎn)要求更少，從臨床實(shí)際應(yīng)用的角度來(lái)看，該方法顯然更符合臨床實(shí)踐需要。本研究通過(guò)對(duì)近年來(lái)的OSS研究進(jìn)行檢索總結(jié)，希望為后續(xù)相關(guān)研究提供借鑒。文中涉及較多統(tǒng)計(jì)學(xué)與數(shù)學(xué)建模方面的概念、理論未能全面闡述，希望今后會(huì)有更多的醫(yī)院藥學(xué)工作者投入到定量藥理學(xué)的研究領(lǐng)域，將藥學(xué)知識(shí)服務(wù)于臨床。

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（收稿日期：2017-02-07 修回日期：2017-07-20）

（編輯：楊小軍）