復方芎芍膠囊治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察

崔恒菁　朱偉嶸　周金晶　肖勤　黃菁菁　沈小珩　楊婉花

中圖分類號 R969.4 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）02-0223-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.19

摘 要 目的：觀察復方芎芍膠囊治療糖尿病周圍神經病變（DPN）的臨床療效及安全性。方法：選取我院2015年6月-2016年4月DPN患者97例，按隨機數字表法分為A組（復方芎芍治療組，46例）和對照組（51例），后者根據患者臨床癥狀和經濟情況分為B組（依帕司他+貝前列素鈉聯合組，12例）、C組（呋喃硫胺+甲鈷胺聯合組，12例）、D組（依帕司他組，27例）。4組患者均使用降糖藥控制血糖。在此基礎上，A組患者加服復方芎芍膠囊0.9 g，tid；B患者加服依帕司他片50 mg，tid+貝前列素鈉片40 μg，tid；C組患者加服呋喃硫胺片50 mg，tid+甲鈷胺片0.5 mg，tid；D組患者加服依帕司他片50 mg，tid。4組患者的療程均為6個月。觀察各組患者的臨床療效，比較其治療前后多倫多臨床評分系統（TCSS）評分，正中神經和腓總神經運動神經傳導速度（MCV）、感覺神經傳導速度（SCV）及潛伏期、振幅，血液流變學、血糖、糖化血紅蛋白、血脂、血肌酐等指標，并記錄不良反應發生情況。結果：A、B組患者的總有效率（82.61%、83.33%）顯著高于C、D組（33.33%、66.67%），且D組顯著高于C組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，4組患者TCSS評分，正中神經MCV、SCV、潛伏期及振幅，腓總神經MCV及振幅，腓總神經SCV、潛伏期及振幅，全血高切黏度比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，A、B、D組患者TCSS評分均較治療前顯著降低，且A、B組顯著低于C、D組，差異均有統計學意義（P<0.05）；A、B組患者正中神經MCV、潛伏期及振幅，C組患者正中神經振幅，D組患者正中神經MCV及振幅均顯著優于治療前，且A、B組患者正中神經MCV、潛伏期及振幅均顯著優于C、D組，差異均有統計學意義（P<0.05）；A、B、C組患者腓總神經MCV、潛伏期及振幅均顯著優于治療前，且A、B組患者腓總神經MCV及振幅均顯著優于C、D組，A、B、D組患者腓總神經潛伏期的改善程度顯著優于C組，差異均有統計學意義（P<0.05）；A、B、D組患者正中神經SCV、潛伏期及振幅以及腓總神經SCV及振幅均顯著優于治療前，且A組患者正中神經SCV、潛伏期及振幅和腓總神經SCV及振幅，B組患者正中神經SCV、潛伏期及振幅和腓總神經振幅均顯著優于C、D組，D組患者正中神經SCV顯著優于C組，差異均有統計學意義（P<0.05）；A組患者全血高切黏度較治療前顯著降低，且顯著低于B、C、D組，差異均有統計學意義（P<0.05）。而A、B組患者的總有效率和TCSS評分比較，4組患者治療前后血糖、糖化血紅蛋白、血脂、血肌酐水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。4組患者均未見明顯不良反應發生。結論：復方芎芍膠囊治療DPN療效顯著，可改善患者正中神經和腓總神經傳導速度、潛伏期、振幅及全血高切黏度，其效果與依帕司他聯合貝前列素鈉相當，且優于呋喃硫胺聯合甲鈷胺以及依帕司他單藥治療；同時，該藥不會影響患者的血糖、血脂、血肌酐水平，安全性較高。

關鍵詞 糖尿病周圍神經病變；復方芎芍膠囊；依帕司他；貝前列素鈉；呋喃硫胺；甲鈷胺；神經傳導；血液流變學

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe clinical efficacy and safety of Compound xiongshao capsules in the treatment of diabetic peripheral neuropathy （DPN）. METHODS： A total of 97 DPN patients selected from our hospital during Jun. 2015-Apr. 2016 were divided into group A （compound xiongshao treatment group， 46 cases） and control group （51 cases） according to random number table. The latter was divided into group B （epalrestat+beraprost sodium group， 12 cases）， group C （fursultiamine+mecobalamin group， 12 cases） and group D （epalrestat group， 27 cases） according to clinical symptoms and economic situation of patients. Four groups were given antidiabetic drugs for blood glucose control. Based on it， group A was additionally given Compound xiongshao capsules 0.9 g，tid； group B was additionally given Epalrestat tablets 50 mg， tid+Beraprost sodium tablets 40 μg，tid； group C was additionally given Fursultiamine tablets 50 mg， tid+Mecobalamin tablets 0.5 mg， tid； group D was additionally given Epalrestat tablets 50 mg， tid. All groups were treated for 6 months. Clinical efficacies were observed. TCSS scores， motor nerve conduction velocity （MCV）， sensory nerve conduction velocity （SCV）， incubation period and amplitude of median nerve and common peroneal nerve， the levels of hemorheology indexes， blood glucose， glycosylated hemoglobin， blood lipid， serum creatinine were compared before and after treatment. The occurrence of ADR was recorded. RESULTS： Total response rates of group A and B （82.61%， 83.33%）were significantly higher than those of group C and D （33.33%， 66.67%）， total response rate of group D was significantly higher than that of group C， with statistical significance （P<0.05）. Before treatment， there was no statistical significance in TCSS scores， MCV， SCV， incubation period and amplitude of median nerve， MCV and amplitude of common peroneal never， SCV， incubation period and amplitude of common peroneal never or whole blood high-shear viscosity among 4 groups （P>0.05）. After treatment， TCSS scores of group A， B and D were decreased significantly compared to before treatment， and those of group A and B were lower than those of group C and D， with statistical significance （P<0.05）. MCV， incubation period and amplitude of median nerve in group A and B， amplitude of median nerve in group C， MCV and amplitude of median nerve in group D were significantly better than before treatment； MCV， incubation period and amplitude of median nerve in group A and B were significantly better than group C and D， with statistical significance （P<0.05）. MCV， incubation period and amplitude of common peroneal never in group A， B， C were significantly better than before treatment， MCV and amplitude of common peroneal never in group A， B were significantly better than group C， D； the improvement of incubation period of common peroneal never in group A， B， D were significantly better than group C， with statistical significance （P<0.05）. SCV， incubation period and amplitude of median nerve， SCV and amplitude of common peroneal nerve in group A， B and D were significantly better than before treatment； SCV， incubation period and amplitude of median nerve， SCV and amplitude of common peroneal nerve in group A， SCV， incubation period and amplitude of median nerve and amplitude of common peroneal nerve in group B were significantly better than group C and D； SCV of median nerve in group D was significantly better than group C， with statistical significance （P<0.05）. Whole blood high-shear viscosity of group A was decreased significantly compared to before treatment， and significantly lower than those of group B， C and D， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in total response rate and TCSS score between group A and B， and in the levels of blood glucose， glycosylated hemoglobin， blood lipid or serum creatinine among 4 groups （P>0.05）. No obvious ADR was found in 4 groups. CONCLUSIONS： Compound xiongshao capsules shows significant therapeutic efficacy for DPN， and improves nerve conduction velocity， incubation period and amplitude of median nerve and common peroneal nerve， whole blood high-shear viscosity. Its effect is similar to that of epalrestat combined with beraprost sodium， and better than those of fursultiamine combined with mecobalamin， epalrestat alone. It does not affect the blood glucose， blood lipid and serum creatinine levels with good safety.

KEYWORDS Diabetic peripheral neuropathy； Compound xiongshao capsules； Epalrestat； Beraprost sodium； Fursultiamine； Mecobalamin； Nerve conduction velocity； Hemorheology

糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現與周圍神經功能障礙相關的癥狀或體征，臨床表現為四肢遠端感覺異常抑或運動障礙，并以感覺神經受累為主，可出現冷涼、麻木、疼痛、乏力等癥狀，甚至潰瘍感染導致創口難以愈合，最終可能導致截肢，嚴重影響了患者的生活質量，造成家庭和社會的沉重負擔[1]。由于DPN的西醫病因機制尚不十分明確，但結合其臨床表現，大多數中醫將其歸于“消渴病”范疇，并兼有“痹癥”“痿癥”，認為其是由飲食不節、情志失調、勞欲過度、素體陰虛等引起[2]。復方芎芍膠囊是針對DPN治療而研制的中成藥，可用于治療消渴病引起的陰虛血瘀、脈絡阻痹之癥。對于年齡大、病程長的DPN患者，該藥可明顯改善其臨床癥狀[2]。而目前DPN的常規治療方案主要為依帕司他、依帕司他聯用貝前列素鈉、呋喃硫胺聯用甲鈷胺3種[3]。本研究系統性地考察了復方芎芍膠囊治療DPN的臨床療效及安全性，并對其可能的機制進行了初步探討，為該制劑再評價提供了臨床試驗結果，并為后續復方芎芍膠囊治療DPN的藥理學機制研究和成藥性研究提供了研究思路及依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合糖尿病診斷標準[4-5]；（2）符合糖尿病周圍神經病變診斷標準[3，6]；（3）年齡35～80歲；（4）采用飲食控制、運動和降糖藥等方法，血糖控制在良好或一般水平（血糖為8～8.5 mmol/L，糖化血紅蛋白約7.5%）。

排除標準：（1）經檢查證實患有嚴重心、腦、血管并發癥及嚴重肝、腎功能損害者；（2）需要長期接受激素治療者；（3）近2周內發生嚴重感染者；（4）近1個月內發生糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂及合并感染者；（5）對治療藥物過敏或者過敏體質者；（6）妊娠或哺乳期婦女。

1.2 研究對象

選擇2015年6月-2016年4月于我院門診就診的DPN患者共97例，按照隨機數字表法分為A組（復方芎芍治療組，46例）和對照組（51例）。A組男性28例、女性18例，年齡53～70歲，平均（65.7±8.2）歲。為了對比復方芎芍膠囊治療DPN的臨床療效，根據患者臨床癥狀和經濟情況將對照組分為B（依帕司他+貝前列素鈉聯合）組、C（呋喃硫胺+甲鈷胺聯合）組、D（依帕司他）組，其中B組12例，男性9例、女性3例，年齡55～70歲，平均（64.6±7.9）歲；C組12例，男性5例、女性7例，年齡54～70歲，平均（65.4±9.4）歲；D組27例，男性14例、女性13例，年齡51～70歲，平均（64.4±8.2）歲。A、B、C、D組患者上述一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

各組患者均使用降糖藥控制血糖。在此基礎上，A組患者加服復方芎芍膠囊（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院委托上海方心制藥科技有限公司生產，批準文號：滬藥制字Z04100601，規格：0.3 g）0.9 g，tid；B、C、D組患者根據其臨床癥狀和經濟情況選用不同方案：其中，B組患者加服依帕司他片（山東達因海洋生物制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20050893，規格：50 mg）50 mg，tid+貝前列素鈉片（北京泰德制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20083588，規格：20 μg）40 μg，tid；C組患者加服呋喃硫胺片（上海信誼九福藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31022172，規格：25 mg）50 mg，tid+甲鈷胺片[衛材（中國）藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20143107，規格：0.5 mg（薄膜衣片）]0.5 mg，tid；D組患者加服依帕司他片50 mg，tid。4組患者的療程均為6個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效指標 ①參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中周圍神經病變的療效判定標準[7]觀察4組患者的臨床療效。療效判定標準——顯效：癥狀完全消失或明顯減輕，感覺及腱反射正常，神經傳導速度正常或增加超過5 m/s；有效：癥狀有所減輕，感覺及腱反射好轉，神經傳導速度增加小于5 m/s；無效：癥狀未見改善，感覺及腱反射無變化甚至惡化，神經傳導速度無明顯變化。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。②采用多倫多臨床評分系統（TCSS）評分[8]從神經癥狀、神經反射和感覺功能等3個方面對患者的DPN臨床癥狀進行評價——TCSS評分總分0～5分者為DPN陰性，6～8分者為輕度DPN，9～11分者為中度DPN，12～19分者為重度DPN。③采用DK-2740型肌電圖儀（丹麥Medtronic公司）測定4組患者的正中神經和腓總神經運動神經傳導速度（MCV）、感覺神經傳導速度（SCV）及潛伏期、振幅。④采用AU5800型全自動生化分析系統（美國Beckman Coulter公司）測定患者治療前后的血液流變學指標（全血高切黏度）。

1.4.2 安全性指標 ①為考察藥物間相互作用及對患者相關指標的影響，本研究采用AU5800型全自動生化分析系統測定4組患者治療前后的血糖、糖化血紅蛋白、血脂、血肌酐水平。②觀察4組患者治療期間（治療后第60、90、120天和治療結束時）及隨訪期間（完成治療后第30、150天）不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料和等級資料均以例數或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用Ridit檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組患者臨床療效比較

A、B、C、D組患者的總有效率分別為82.61%、83.33%、33.33%、66.67%。其中，A、B組患者的總有效率顯著高于C、D組，且D組顯著高于C組，差異均有統計學意義（P<0.05）；而A、B組患者的總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05），詳見表1。

2.2 4組患者治療前后TCSS評分比較

治療前，4組患者TCSS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，A、B、D組患者TCSS評分均較治療前顯著降低，且A、B組顯著低于C、D組，差異均有統計學意義（P<0.05）。C組患者治療前后TCSS評分比較，A、B組患者治療后TCSS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表2。

2.3 4組患者治療前后正中神經和腓總神經MCV、潛伏期及振幅比較

治療前，4組患者正中神經MCV、潛伏期及振幅比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，A、B組患者正中神經MCV、潛伏期及振幅，C組患者正中神經振幅，D組患者正中神經MCV及振幅均顯著優于治療前，且A、B組正中神經MCV、潛伏期及振幅均顯著優于C、D組，差異均有統計學意義（P<0.05）。而C組患者治療前后正中神經MCV及潛伏期比較，D組患者治療前后正中神經潛伏期比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

治療前，4組患者腓總神經MCV及振幅比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；但潛伏期比較，差異均有統計學意義（P<0.05，故對各組患者治療前后潛伏期的差值進行比較）。治療后，A、B、D組患者腓總神經MCV、潛伏期及振幅均顯著優于治療前，且A、B組腓總神經MCV及振幅均顯著優于C、D組，A、B、D組腓總神經潛伏期的改善程度均顯著優于C組，差異均有統計學意義（P<0.05）。而C組患者治療前后腓總神經MCV、潛伏期及振幅比較，A、B、D組腓總神經潛伏期改善程度比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表3。

2.4 4組患者治療前后正中神經和腓總神經SCV、潛伏期及振幅比較

治療前，4組患者正中神經和腓總神經SCV、潛伏期及振幅比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，A、B、D組患者正中神經SCV、潛伏期及振幅和腓總神經SCV及振幅均顯著優于治療前，且A組正中神經SCV、潛伏期及振幅和腓總神經SCV及振幅，B組正中神經SCV、潛伏期及振幅和腓總神經振幅均優于C、D組，D組正中神經SCV顯著優于C組，差異均有統計學意義（P<0.05）。而A、B、D組患者治療前后腓總神經潛伏期比較，C組患者治療前后正中神經和腓總神經SCV、潛伏期及振幅比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.5 4組患者治療前后血液流變學指標比較

治療前，4組患者的全血高切黏度比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，A組患者全血高切黏度較治療前顯著降低，且顯著低于B、C、D組，差異均有統計學意義（P<0.05）。而B、C、D組患者治療前后全血高切黏度比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表5。

2.6 安全性評價結果

2.6.1 4組患者治療前后血糖、糖化血紅蛋白、血脂、血肌酐水平比較 治療前，4組患者血糖、糖化血紅蛋白、血脂、血肌酐水平比較，差異均無統計學差異（P>0.05）；治療后，4組患者上述指標均未發生顯著變化，組間及組內比較差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表6。

2.6.2 不良反應 4組患者治療及隨訪期間均未見明顯不良反應發生。

3 討論

復方芎芍膠囊是針對DPN的治療而研制的中成藥，由川芎、赤芍、黃精、地骨皮、海藻、水飛薊、桑枝、防風、桂枝、黃芪、川牛膝、瓦松等12味中藥組成，具有養陰生津、除虛熱、活血化瘀、除濕開痹、解毒的功效。全方藥味較多，但主次有序，“君臣佐使”層次分明，符合中醫方劑學組方原則[9]，可用以治療“消渴病”引起的陰虛血瘀、脈絡阻痹之癥。現代植物化學及中藥藥理學研究顯示，復方芎芍膠囊的有效部位為川芎多糖、黃精多糖和赤芍總苷等[10-11]，提示復方芎芍膠囊的藥理作用可能涉及多種機制，通過多個靶點介導對DPN的治療作用[12]。本研究系統性地評價了復方芎芍膠囊的臨床療效及安全性，同時初步探討了該藥治療DPN的可能機制。

本研究結果顯示，復方芎芍膠囊可顯著降低患者的TCSS評分，其對患者正中神經和腓總神經傳導速度、潛伏期及振幅的改善作用及總有效率均顯著優于呋喃硫胺+甲鈷胺聯合治療。呋喃硫胺與甲鈷胺都是B族維生素類似物，作用都與神經營養有關。本研究結果顯示該組（C組）患者的總有效率最低（33.33%），可能因為神經營養障礙并非DPN病情發展的關鍵[13]。該結果提示對于DPN患者，單純進行神經營養治療的效果可能不佳；DPN的治療并非僅僅需要神經營養藥物，還需要聯合使用作用靶點為DPN主要病理機制的藥物（如醛糖還原酶抑制劑依帕司他、抗血小板藥物貝前列素鈉[14]等），才能達到更好的治療效果。

本研究結果還顯示，復方芎芍膠囊對于正中神經和腓總神經傳導速度、潛伏期及振幅等方面的改善作用近似于或優于依帕司他+貝前列素鈉聯合治療，該組（A組）患者的總有效率、TCSS評分也與后者（B組）相近，提示兩者治療效果相當。醛糖還原酶在哺乳動物體內催化葡萄糖向山梨醇轉化，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下轉化為果糖，山梨醇和果糖在細胞內積聚而形成滲透壓梯度，進而造成滲透應激，引起免疫炎癥反應，是DPN的主要病理機制[15]。依帕司他為醛糖還原酶抑制劑，能有效抑制糖尿病患者體內多器官中山梨醇含量的異常升高，對DPN有明確的治療作用[16]。相關研究發現，黃酮類化合物可在一定程度上抑制醛糖還原酶[17]，復方芎芍膠囊組方中水飛薊、桂枝和黃芪都富含具有類似作用的黃酮類化合物[18]。貝前列素鈉具有抗血小板及擴血管作用，其機制與激活腺苷酸環化酶和抑制鈣離子內流有關[19]。復方芎芍膠囊組方中的川芎和赤芍具有抗血小板聚集及抑制鈣離子內流的作用[20]。此外，赤芍總苷及川芎嗪都能通過降低二磷酸腺苷（ADP）以抑制血小板的聚集[21-22]。本研究同時也發現，服用復方芎芍膠囊的患者全血高切黏度較治療前顯著降低，而其他3種治療方案并無類似作用。依帕司他單藥治療（D組）患者的總有效率低于復方芎芍膠囊治療組（A組）和依帕司他+貝前列素鈉聯合治療組（B組），表明同時具有抗血小板、擴血管、抑制醛糖還原酶等作用的聯合用藥對于DPN的臨床療效要優于醛糖還原酶抑制劑單藥治療。

安全性評價結果顯示，A組患者在治療期間聯合使用復方芎芍膠囊和降糖藥，比較其治療前后血糖和糖化血紅蛋白水平均無較大波動，表明復方芎芍膠囊與降糖藥間并無相互作用，并不會影響患者的降糖效果。此外，治療前后各組患者的血脂、血肌酐水平亦無明顯變化，治療及隨訪期間也并未發生明顯的不良反應，提示各治療方案的安全性均較高。

綜上所述，復方芎芍膠囊治療DPN療效顯著，可顯著降低患者的全血高切黏度，改善其正中神經和腓總神經傳導速度、潛伏期及振幅，其效果與依帕司他聯合貝前列素鈉相當，且優于呋喃硫胺聯合甲鈷胺以及依帕司他單藥治療；同時，該藥不會影響患者的血糖、血脂、血肌酐水平，安全性較高。但本研究樣本量偏小，仍需擴大樣本量進一步探討。

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（收稿日期：2017-02-08 修回日期：2017-11-08）

（編輯：張元媛）