黃連溫膽湯聯合智三針治療腦卒中后輕度認知障礙療效及相關機制研究

馬光興 仝樂 韓雪梅

摘要 目的：觀察黃連溫膽湯聯合智三針治療腦卒中后輕度認知障礙的臨床療效及其對MMSE、MoCA評分的影響。方法：選取2016年6月至2018年3月青島市中醫院收治的腦卒中后輕度認知障礙患者146例，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組73例。對照組給予尼莫地平口服，觀察組在對照組治療的基礎上予黃連溫膽湯并配合針刺治療。觀察2組患者臨床療效、MoCA評分、MMSE評分、日常生命質量評分、IGF-1、HCY、CRP及血脂水平。結果：治療后，2組MoCA、MMSE、MBI評分，IGF-1、HDL水平均較治療前升高，ADL評分，HCY、CRP、TC、TG、LDL水平明顯降低，觀察組上述指標變化更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組治療后的總有效率（93.15%）明顯高于對照組（76.71%），差異有統計學意義（P<0.05）。結論：黃連溫膽湯聯合智三針治療腦卒中輕度認知障礙可通過降低血脂水平，減輕炎性反應，降低同型半胱氨酸水平，促進神經細胞生長等作用，提高VCI患者生命質量及臨床療效。

關鍵詞 黃連溫膽湯；智三針；腦卒中后輕度認知障礙；MoCA；MMSE；IGF-1；HCY；血脂

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Huanglian Wendan Decoction combined with Zhisan Acupuncture on mild cognitive impairment after stroke and the influences on MMSE，MoCA score.Methods：A total of 146 patients with mild cognitive impairment after stroke treated in Qingdao Hospital of Chinese Medicine from June 2016 to March 2018 were selected and divided into the control group and the observational group according to the random number table method，with 73 cases in each group.The control group was given nimodipine，while the observational group was given Huanglian Wendan Decoction combined with Zhisan acupuncture based on the same treatment of the control group.The clinical effect，Montreal Cognitive Assessment （MoCA） score，mini-mental state examination （MMSE） score，daily life quality score，insulin-like growth factor-1 （IGF-1），homocysteine （HCY），C-reactive protein （CRP） and the level of blood lipid of 2 groups were compared.Results：After treatment，the MoCA，MMSE，modified Barthel indexes （MBI） scores，IGF-1，high density lipoprotein （HDL） levels of the 2 groups were increased，and the activities of daily living （ADL） scores，the HCY，CRP，total cholesterol （TC），triglyceride （TG），low density lipoprotein （LDL） levels of the 2 groups were significantly decreased.The above indexes of the observation group changed more obvious，the difference was statistically significant （P Key Words Huanglian wendan Soip； Zhisan Acupuncture； Mild cognitive impairment after stroke； Montreal cognitive assessment； Mini-mental state examination； Insulin-like growth factor-1； Homocysteine； Blood fat

中圖分類號：R255.2；R245.3 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.12.014

腦卒中是臨床常見的腦血管疾病，包括缺血性與出血性，其中缺血性卒中發病率更高，具有起病急、致死率高的特點，常伴隨腦卒中后血管輕度認知功能障礙（Vascular Cognitive Impairment，VCI），VCI主要表現為認知功能下降，記憶力障礙、失語、失用、視覺空間障礙等，甚至發生癡呆，給患者的日常生活帶來嚴重的影響，并加重患者的經濟負擔及社會負擔[1-2]。臨床上多采用改善腦細胞代謝、促進神經細胞生長等藥物治療VCI，但療效均不顯著[3-4]。研究表明，針刺治療VCI可以明顯提高患者認知能力，并促進肢體功能恢復[5]。黃連溫膽湯具有清熱化痰、清腦開竅的作用，既往研究表明，其治療VCI可明顯提高患者生命質量[6]。本研究擬探究黃連溫膽湯聯合針刺治療腦卒中后輕度認知障礙的療效及其相關機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2018年3月山東青島市中醫院收治的腦卒中合并輕度認知障礙患者146例作為研究對象。按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組73例。對照組中男42例，女31例；年齡43～76歲，平均年齡（57.8±3.7）歲；文化程度：文盲10例，小學23例，初中及以上40例；疾病類型：腦梗死46例，腦出血27例。觀察組中男44例，女29例；年齡45～78歲，平均年齡（58.9±4.2）歲；文化程度：文盲12例，小學25例，初中及以上36例；疾病類型：腦梗死48例，腦出血25例。2組患者在性別、年齡、疾病類型、文化程度等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 1）符合《中國急性腦卒中診治指南2010》中的診斷標準[7]；2）符合歐洲阿爾茨海默病聯合會制定的血管性認知障礙診斷標準[8]；

1.3 納入標準 1）簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分：文盲患者評分≤17分，小學文化程度患者≤20分，中學及以上文化程度患者≤24分；2）蒙特利爾認知量表（MoCA）評分<26分；3）卒中量表（NIHSS）評估4～24分；4）本研究經我院醫學倫理委員會批準[倫理審批號：（2016）倫審第（5925681）號]，患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）非動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死者；2）由甲功異常等非腦血管病因素導致的認知障礙者；3）存在嚴重精神障礙疾病者；4）正在服用其他藥物進行治療者。

1.5 脫落與剔除標準 1）觀察期間出現嚴重不良反應，需立即停藥者；2）用藥期間未按規定療程服藥；3）服用其他影響療效判定的藥物。

1.6 治療方法 對照組患者給予尼莫地平（德國拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字H20003010）口服，1片/次，3次/d。觀察組在對照組治療的基礎上予黃連溫膽湯并配合針刺治療：1）黃連溫膽湯：黃連10 g、竹茹10 g、枳實15 g、熟大黃10 g、姜半夏10 g、石菖蒲10 g、郁金10 g、茯神20 g、陳皮8 g、膽南星16 g、瓜蔞仁15 g、甘草8 g。加水1 000 mL，浸泡4 h，水煎0.5 h，取汁400 mL，分早晚溫服；2）“智三針”療法：選取智三針（本神、神庭）、內關、公孫。辨證配穴：肝氣郁結加太沖、期門，氣滯痰郁加豐隆、廉泉，智三針以25 mm長毫針從上往下透刺，內關以50 mm長針朝外關透刺，得氣后接G6805電針儀，使針感向上肢、胸部傳導，留針30 min，配穴平補平瀉，隔日治療1次，共治療15次。

1.7 觀察指標 1）采用MoCA量表和MMSE量表評價2組患者治療前后的認知功能，分數越低表示認知障礙程度越高；2）采用日常生活活動能力Barthel指數（MBI）以及日常生活能力表（ADL）對患者治療前后的生活能力進行評價；3）采用酶聯免疫吸附法測定2組患者治療前后胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、同型半胱氨酸（HCY）、C-反應蛋白（CRP）水平；4）檢測2組患者血清膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平變化。

1.8 療效判定標準 痊愈：MMSE評分增加≥75%；顯效：MMSE評分增加≥50%；有效：MMSE評分增加≥25%；無效：MMSE評分增加

1.9 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件對數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，進行t檢驗；計數資料采用率（%）表示，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后MoCA評分和MMSE評分比較 2組患者治療前MoCA、MMSE評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，2組MoCA、MMSE評分均較治療前升高，觀察組上述指標變化更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后生活能力MBI和ADL評分比較 與治療前比較，2組治療后MBI評分明顯升高，ADL評分明顯降低；觀察組治療后MBI評分明顯高于對照組治療后水平（P<0.05），ADL評分明顯低于對照組治療后水平（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后IGF-1、HCY、CRP水平比較 與治療前比較，2組治療后IGF-1水平明顯升高，HCY、CRP水平明顯降低；觀察組治療后IGF-1水平明顯高于對照組治療后水平（P<0.05），HCY、CRP水平明顯低于對照組治療后水平（P<0.05）。見表3。

2.4 2組治療前后2組患者治療前后血脂水平比較 與治療前比較，2組治療后HDL水平明顯升高，TC、TG、LDL水平明顯降低；觀察組治療后HDL水平明顯高于對照組治療后水平（P<0.05），TC、TG、LDL水平明顯低于對照組治療后水平（P<0.05）。見表4。

2.5 2組臨床治療效果比較 觀察組治療后的總有效率（93.15%）明顯高于對照組（76.71%），差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

研究發現，腦卒中患者半數以上合并認知功能障礙，近1/3患者發生癡呆[9]。腦卒中導致認知障礙的發病機制復雜，目前尚不明確。流行病學調查顯示，隨著年齡的增長，認知功能障礙的發生率呈上升趨勢[10]。患者年齡每增加5歲，則認知障礙的發病率升高1倍[11]。此外，男性、低教育水平、生長于農村、抑郁等均是認知功能障礙的危險因素[12]。腦梗死患者大部分合并高血壓、高血脂、糖尿病，研究發現，半數以上合并腦卒中后認知功能障礙患者均有高血壓，而這些患者主要表現為收縮壓升高，舒張壓多正常或升高[13]。患者的收縮壓和舒張壓均降低有助于減少癡呆的發生率。糖尿病是VCI的獨立危險因素，有效控制血糖可明顯降低VCI的發病率[14]。高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥可明顯增加認知功能障礙的發病率，而早期服用降脂藥物可降低VCI的發病風險。高同型半胱氨酸血癥與腦卒中后認知障礙的發生密切相關，是其獨立危險因素。亦有研究發現，腦卒中后認知障礙與吸煙、飲酒具有相關性[15]。

VCI在中醫理論中屬“呆病”范疇，是肝郁積脾，脾腎功能受損，痰液積聚于胸，化火生風，蘊藏于心竅，積聚成毒，損傷神明，致神志不清。本病治療的關鍵在于清熱、祛瘀、健腎、排痰。黃連溫膽湯出自清代《六因條辨》，由黃連、陳皮、半夏、茯苓、枳實、甘草、竹茹、生姜組成，具有通利三焦，清熱解毒，補中調脾，祛痰燥濕的功效。方中黃連為君藥，性苦寒，具有瀉火解毒、清熱燥濕之功效；半夏為臣藥，性辛溫，具有祛痰利脾、開郁通竅之功效；竹茹性甘淡，具有止嘔除煩、清神醒腦之效；甘草可調和諸方。現代藥理學研究表明，黃連溫膽湯可調控腦組織神經遞質含量，維持神經元細胞膜穩定，修復受損神經元，清除氧自由基，改善腦循環等作用[16]。研究表明黃連溫膽湯治療腦卒中后認知障礙可明顯提高患者生命質量及臨床療效[17]。研究發現，黃連溫膽湯可降低腦卒中認知障礙患者體內同型半胱氨酸水平及血脂水平，防止血管內皮細胞受損，改善血液高凝狀態[18]。針刺是中醫常見治療手段，具有改善血液流變學狀態，調節中樞神經遞質以及血管活性物質功能。

腦卒中的發生發展與炎性反應具有相應關系。CRP是一種重要的炎性反應因子，其水平高低反映炎性反應的程度。研究發現，CRP與腦卒中后認知障礙呈正相關[19]。腦卒中后血液流變學發生改變，可通過損傷內皮細胞促進炎性反應水平升高。高同型半胱氨酸血癥可直接對神經元產生毒性作用，減慢甲基化作用，加重神經元的損傷程度。此外，HCY可引起內皮功能受損，使血液呈高凝狀態，促進腦卒中后認知障礙的發生[20]。神經膠質細胞可產生IGF-1，IGF-1可促進神經細胞生長，且IGF-1升高可降低細胞的凋亡作用[21]。本研究結果表明，觀察組治療后MoCA、MMSE、MBI評分、IGF-1、HDL明顯高于對照組治療后水平，ADL評分、HCY、CRP、TC、TG、LDL水平明顯低于對照組治療后水平（P<0.05）。觀察組臨床治療有效率明顯高于對照組，表明黃連溫膽湯聯合智三針治療腦卒中輕度認知障礙可通過降低血脂水平，減輕炎性反應，降低同型半胱氨酸水平，促進神經細胞生長等作用，提高VCI患者生命質量及臨床療效。

參考文獻

[1]Zietemann V，Kopczak A，Müller C，et al.Validation of the Telephone Interview of Cognitive Status and Telephone Montreal Cognitive Assessment Against Detailed Cognitive Testing and Clinical Diagnosis of Mild Cognitive Impairment After Stroke[J].Stroke，2017，48（11）：2952-2957.

[2]Kandiah N，Chander RJ，Lin X，et al.Cognitive Impairment after Mild Stroke：Development and Validation of the SIGNAL2 Risk Score[J].J Alzheimers Dis，2016，49（4）：1169-1177.

[3]Dong Y，Slavin MJ，Chan BP，et al.Improving screening for vascular cognitive impairment at three to six months after mild ischemic stroke and transient ischemic attack[J].Int Psychogeriatr，2014，26（5）：787-793.

[4]Urbanova BS，Schwabova JP，Magerova H，et al.Reduced Cerebrovascular Reserve Capacity as a Biomarker of Microangiopathy in Alzheimer′s Disease and Mild Cognitive Impairment[J].J Alzheimers Dis，2018，63（2）：465-477.

[5]宋海燕.針刺結合認知康復訓練對腦卒中后認知障礙患者突觸相關miRNAs表達的影響[D].福州：福建中醫藥大學，2017.

[6]羅磊玲，鐘志國，葉秋麗.黃連溫膽湯聯合益腦針刺法治療腦卒中后輕度認知障礙療效觀察[J].中醫臨床研究，2017，9（4）：32-33，35.

[7]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中國全科醫學，2011，14（35）：4013-4017.

[8]孫宇，韓瓔，戴建平.血管性認知障礙診斷標準的演變與解讀[J].中國卒中雜志，2017，27（1）：13-17.

[9]李鴻梅.缺血性腦卒中后血管性癡呆的影響因素分析[J].中國醫藥導報，2015，12（1）：48-51，70.

[10]陳東泉.缺血性腦卒中患者認知障礙影響因素分析[J].中國衛生統計，2014，31（2）：327-330.

[11]王旭霞，鞏尊科，陳偉，等.腦卒中認知障礙患者MRS與簡易精神狀態量表的相關性研究[J].中國現代醫藥雜志，2014，16（5）：40-43.

[12]儲新娟，涂志蘭，金芃芃，等.缺血性腦卒中患者血管性認知功能障礙的現狀及影響因素分析[J].中國臨床醫生雜志，2017，45（12）：43-44.

[13]姜財.針刺結合Rehacom訓練康復方案改善腦卒中后認知功能障礙的rs-fMRI研究[D].福州：福建中醫藥大學，2015.

[14]胡智艷，李洪艷，王慶紅.腦卒中認知障礙相關危險因素的研究[J].中國醫藥指南，2016，14（14）：103.

[15]劉慶冉.社區、農村腦卒中高危人群抑郁、認知障礙篩查及其相關因素分析[D].天津：天津醫科大學，2014.

[16]劉豐.加減黃連溫膽湯對膳食誘導MS大鼠內皮功能及脂肪細胞因子干預的研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫藥大學，2009.

[17]郭志平.黃連溫膽湯聯合益腦針刺法治療腦卒中后輕度認知障礙臨床觀察[J].實用中醫藥雜志，2018，34（1）：16-17.

[18]毛拉提·努爾沙德克，付德軍.黃連溫膽湯對H型高血壓患者同型半胱氨酸和血管內皮功能的影響[J].中國醫藥指南，2015，13（23）：201-201，202.

[19]朱衛香，劉彥敏，韓亞軍，等.缺血性腦卒中患者血清MMP-9、Hs-CRP與腦梗死體積及神經功能缺損的關系[J].中國免疫學雜志，2012，28（4）：341-343.

[20]周榮佼，王金燕，孫健.老年缺血性腦卒中患者頸動脈斑塊性質與血脂、細胞纖維結合蛋白和同型半胱氨酸水平的關系[J].鄭州大學學報：醫學版，2014，49（6）：876-878.

[21]王濤，李斌，安中平，等.腦梗死患者血清VILIP-1、IGF-1水平與卒中后認知障礙的關系[J].中風與神經疾病雜志，2014，31（2）：121-124.

（2018-05-30收稿 責任編輯：王明）