益生菌聯合鉍劑四聯療法治療幽門螺桿菌的療效分析

唐 源 朱麗娜 黃初軍

（云南省曲靖市第一人民醫院消化科，云南 曲靖 655000）

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，H.pylori）感染參與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤的發生、發展。全世界約50%的人存在Hp感染，我國成人感染率為40%～60%[1]。據統計結果顯示，2015年我國新增胃癌患者67.91萬，死亡49.8萬，發病率和病死率在所有惡性腫瘤中均位居第2位[2]，盡管全球許多地方的H.pylori感染率在逐漸下降，但H.pylori感染管理已變得具有挑戰性[3]。在積極探索根除幽門螺桿菌過程中，細菌耐藥、不良反應、患者依從性等問題成為困惑臨床醫師的主要問題。預期能從根除Hp治療中明顯獲益的患者，應爭取首次治療的高根除率＞90%。據研究[4-5]發現，益生菌能調節人體腸道菌群的平衡狀態，減少抗生素所致菌群失衡導致的不良反應，同時對Hp還有抑制作用、減少HP耐藥發生。本研究旨在評估益生菌聯合四聯療法治療幽門螺桿菌的根除效果及不良反應，為臨床有效治療幽門螺桿菌提供方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象：以2013年12月至2017年12月在我院門診或住院部診斷Hp感染的260例患者為研究對象。入選標準：①既往未行HP根除治療；②14C-尿素呼氣試驗（14C-UBT）或內鏡黏膜活檢標本快速尿素酶試驗（RUT）為陽性；③經內鏡和臨床診斷為非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎或消化性潰瘍伴有有腹痛、惡心、反酸、胃灼熱、腹脹、納差等癥狀；④近4周內未使用過抗菌藥物、H2受體拮抗劑（H2RA）、質子泵抑制劑（PPI）、鉍劑、胃黏膜保護劑、益生菌；⑤排除消化道出血、穿孔、幽門梗阻等；⑥排外嚴重心、肺、肝、腎功能不全；⑦排消化道惡性腫瘤；⑧排除妊娠和哺乳期女性。⑨排除本本研究中藥物過敏史。研究方案經醫院倫理委員會審核批準，入組患者接受治療者均簽署知情同意書。符合上述條件入選患者260例，男性135例，女性125例，年齡18～70歲，其中非萎縮性胃炎102例、萎縮性胃炎26例、胃潰瘍58例，十二指腸球部潰瘍74例。

1.2 研究藥物：泮托拉唑腸溶膠囊（20毫克/粒，中美華東），阿莫西林膠囊（0.25克/粒，香港奧美），呋喃唑酮片（0.1克/片，山西云鵬），雙歧桿菌三聯活菌片（商品名：金雙歧，0.5/粒，含長型雙歧桿菌、保加利亞桿菌、嗜熱鏈球菌，內蒙古雙歧），復合乳酸菌（0.33/粒，含乳酸桿菌、嗜乳酸桿菌、乳酸鏈球菌，江蘇美通），膠體果膠鉍（100毫克/粒，湖南華納大制藥廠）。

1.3 分組和治療方案

1.3.1 分組：將符合入組標準的患者隨機分為A、B、C兩組，并向患者說明研究方案和服藥方法，同意者正式入組。

1.3.2 治療方案：A 組四聯療法組：泮托拉唑20 mg bid×14 d，阿莫西林1.0 g bid×14 d，呋喃唑酮100 mg bid ×14 d，膠體果膠鉍200 mg bid×14 d；B、C組益生菌組：分別在A組基礎上加用雙歧桿菌三聯活菌2.0 bid×14 d為B組、加用復合乳酸菌0.99 bid×14 d為C組；泮托拉唑、阿莫西林餐前服用；呋喃唑酮及果膠鉍餐后服用；早晚餐后以低于37 ℃溫水送服雙歧桿菌三聯活菌、復合乳酸菌，需與抗菌藥物間隔3 h以上。治療期間禁止服用任何其他藥物。

1.4 結果評估

1.4.1 Hp根除的評估：14C-UBT，陰性者為Hp根除成功，陽性者為Hp根除失敗。

1.4.2 潰瘍愈合的評估：按方案治療結束的消化性潰瘍患者，4周后均復查胃鏡。內鏡下分期：活動期（active stage，A）：潰瘍基底部覆有厚苔，黏膜充血、水腫（A1），充血、水腫開始消退，出現再生上皮（A2）。愈合期（healing stage，H）：潰瘍縮小變淺，苔變薄。再生上皮向潰瘍圍攏，黏膜皺襞向潰瘍集中（H1），潰瘍面幾乎為再生上皮所覆蓋（H2）。瘢痕期（scar stage，S）：潰瘍基底部的白苔消失，呈現紅色瘢痕（S1），白色瘢痕（S2）。痊愈：潰瘍病灶由活動期變為瘢痕期；好轉：活動期變為愈合期；無效：仍為活動期。

1.4.3 癥狀改善情況：評估患者治療前后的消化不良癥狀，癥狀程度分為4級。0級，無癥狀；1級輕度，需提醒方能憶起癥狀；2級中度，有癥狀主訴但不影響日常生活；3級重度，有癥狀主訴且影響日常生活。療程結束后癥狀分級降低1級或以上為癥狀緩解，無降低或升高為癥狀無改善。

1.4.4 安全性：觀察患者服藥期間腹瀉、腹脹、惡心、口干、口苦、食欲減退、皮疹、頭昏、乏力等不良反應發生情況。

1.5 統計學分析：應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況：A、B、C組患者的性別、年齡及疾病構成的差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。2.2 Hp根除情況：233例患者復查14C-UBT結果陰性。按意圖治療（ITT）分析，A、B、C組根除率分別為83.3%、93.1%、92.7%；按試驗方案（PP）分析，A、B、C組根除率分別為86.2%、94.2%、93.9%。B、C兩組ITT和PP分析根除率均明顯高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 一般情況比較

表2 三種治療方案Hp根除率比較

2.3 癥狀改善和潰瘍愈合情況：按ITT分析，A、B、C組癥狀緩解率分別為78.8%（71/90）、89.7%（78/87）和88.0%（73/83），B、C兩組明顯高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。按PP分析，慢性胃炎患者A、B、C組癥狀緩解率分別為82.2%、82.7%和92.3%，胃潰瘍患者A、B、C組癥狀緩解率分別為77.8%、85.7%和83.3%，十二指腸潰瘍患者A、B、C組癥狀緩解率分別為83.3%、91.7%和92%，B、C兩組顯著高于A組，B、C組間差異無統計學意義。見表3。胃潰瘍痊愈率分別為77.8%、85.7%和83.3%，十二指腸潰瘍痊愈率分別為83.3%、87.5%和88%，三組間差異均無統計學意義，見表4。

表4 胃、十二指腸潰瘍患者三種治療方案潰瘍愈合情況比較（PP分析）

2.4 安全性：方案中患者無嚴重不良反應，均為為輕至中度不良反應，未影響患者用藥，治療結束后停藥癥狀即消失。按ITT分析，A、B、C組不良反應發生率分別為19%、4.5%、4.8%，B、C組明顯低于A兩組，差異有統計學意義，見表5。

表5 三種治療方案不良反應發生情況比較

3 討 論

由于幽門螺桿菌和胃癌的相關性，1994年國際癌癥研究IARC所將Hp列為1類致癌因子，2014年IARC發布了《胃癌預防的策略之一：根除幽門螺桿菌》，近年來國際上先后多次發布了Hp感染診治共識，其中幽門螺桿菌的高感染率和耐藥的逐年增加成為關注的重點，目前含鉍劑的四聯方案（鉍劑和質子泵抑制劑聯合兩種抗生素）是經驗性治療幽門螺桿菌感染或在克拉霉素高耐藥地區（＞15%～20%）的一線治療方案[6-7]。含鉍劑的四聯療法雖然在一定程度上提高了Hp的根除率，但是仍然避免不了因為抗生素的使用導致的胃腸道微生態失衡，而導致腹瀉、腹痛、惡心、便秘、腹脹等一系列不良反應，加之使用藥物數量增加等因素致使患者的依從性下降，進而影響HP治療效果。H.pylori感染防治中宿主方面的整體效應，尤其是消化道的微生態平衡，是Hp感染防治中越來越受到重視的環節。雙歧桿菌能分泌熱穩定活性蛋白，能對抗菌藥敏感和不敏感的Hp有抑制作用，乳酸菌是人體胃腸道內的原籍菌，具有較強的耐酸性，對自然環境抵抗力強，繁殖快，在胃內能通過其代謝產物（乳酸、過氧化氫、細菌素等）來抑制H.pylori的生長，另外乳酸菌還能刺激機體產生免疫球蛋白A，對H.pylori具有免疫清除作用[8]。本研究中在Hp根除率和不良反應比較中，兩組益生菌組根除率明顯高出鉍劑四聯組，且不良反應明顯低于鉍劑四聯組，而兩組益生菌的根除率和不良反應均無明顯差異。同時發現兩組益生菌組患者的依從性明顯好于鉍劑四聯組，考慮與患者使用益生菌改善了抗生素導致的腸道微生態失衡、不良反應明顯減少等因素有關。綜上所述，在鉍劑四聯療法基礎上加用益生菌能夠顯著降低藥物所致的腹瀉腹脹等胃腸道不良反應，改善患者的依從性，降低Hp耐藥風險，從而提高Hp根除率，緩解患者消化性潰瘍和慢性胃炎的癥狀。本研究中還對兩組不同種類的益生菌組進行比較，其根除率和不良反應無明顯差異，不同種類的益生菌的作用機制及根除療效不盡相同，要合理地將益生菌應用于Hp的根除治療中，如何個體化的選擇最佳的益生菌種類、劑量及療程、應用的最佳時機、安全性等問題有待于進一步多中心聯合的基礎研究和臨床試驗。

表3 不同疾病患者三種治療方案癥狀改善情況比較（PP分析）