基于生命/影像組學和人工智能的精確放射治療：思考與展望*

生命組學、液態活檢、影像組學、大數據及人工智能技術、虛擬現實技術在生命科學的“落地生根”，沖擊著整個醫學屆，正醞釀著一次新的顛覆性突破。基于物理工程技術的精準放療，包括精確計算、精確計劃及精確投照，精準度可以達到毫米級。然而，生物和影像學的進步正在把放療帶向一個新的“拐點”，即生物精準放療，包括放療指征的精準、精準的生物靶區、生物劑量的精準、生物評價及生物修飾的精準等。本文擬從科學背景、基本概念、現狀分析及未來展望等方面探討人工智能與放射治療生物精準這一熱點問題。

1 科學背景分析

1.1 生命組學技術日臻成熟

生命組學（omics）主要包括基因組學（genomics）、蛋白組學（proteinomics）、代謝組學（metabolomics）、轉錄組學（transcriptomics）、脂類組學（lipidomics）、免疫組學（immunomics）、糖組學（glycomics）和RNA組學（rnomics）學等［1］。這些組學旨在從整體上洞悉生命現象的本質和變化特征，獲得對疾病過程更真實的認識。經過近三十余年的發展，組學技術已不再是“養在深閨人未識”，高通量組學技術如基因測序技術可以在短時間內，以低廉的代價獲取個體基因組全部的信息，這使得組學步入臨床，走近尋常百姓。因此，組學技術的成熟正在撬動著生命醫學發生一場前所未有的深刻變革［2-3］。

1.2 液體活檢開啟了腫瘤監控的新紀元

液體活檢（liquid biopsy）與傳統的組織活檢相比有著迅速、便捷、損傷性小等眾多優點，用于監測腫瘤對治療的反應，預測腫瘤復發，早期診斷，以及體內腫瘤原發部位的判斷［4-5］。在人體內，不斷有DNA片段流入到血循環中，腫瘤排出的DNA片段也夾雜在其中。下一代測序技術（next-generation sequenc?ing，NGS）使液體活檢分析游離腫瘤DNA成為可能，因為它能夠區分腫瘤DNA序列與正常DNA序列［6-7］。而且，數字PCR（digital PCR，dPCR）能夠讓研究人員量化檢測一段特定的腫瘤DNA序列，尤其是在微量和稀有DNA檢測上有明顯優勢。此外，從血液中收集到活的腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC），并對其進行DNA和RNA測序，以發現可能導致癌癥的突變。隨著細胞分離技術的進步，人們已經能夠從患者血液中收集到足夠多的CTC，研究人員通過體外培養或者將其移植到小鼠體內等方式進一步研究［8-9］。

外泌體是第三種液體活檢途徑，其是活細胞分泌的微小囊泡，包含細胞的DNA、RNA和蛋白。目前，人們對外泌體的研究已經有很大進展，美國公司Exosome Diagnostics推出的一款基于腫瘤外泌體中RNA檢測的血檢ExoDx Lung（ALK），已獲得美國FDA的批準。外泌體不但可以從血液中收集，而且可從其他體液（如尿液）中獲取，相比從血液中提取更加容易，且更加便捷［10］。

1.3 影像組學及“數字分身”的興起

進入21世紀以來，影像技術一直領跑生物醫學，每一次進步都會推動醫學的發展，如CT、MRI、超聲、核醫學等，尤其是方興未艾的分子影像，更是指引醫學走向精準時代［11］。得益于組學技術的發展，放射影像組學正在迅猛發展，使得影像不僅是結構的描繪，更是對應于各種組學改變，從整體上看到生命現象的本質，這種描述是量化的，同時也是動態的；從影像上我們不僅觀察結構的變化，同時看到分子水平的改變。最終，通過影像組學技術，人類可以通過無創的手段實時觀察分析活體內發生的一切生命過程。

“數字分身”（digital twins）是指以數字化方式拷貝一個物理對象，模擬對象在現實環境中的行為，實現整個過程的虛擬化和數字化，從而解決過去的問題或精準預測未來：利用數字化使得現實和虛擬世界無縫連接，創造一個產品/流程/設備的數字孿生模型，模擬/仿真/分析/虛擬調試現實世界中發生的問題或未知的領域；將產品創新以及制造的效率和有效性提升至全新的高度；準確的將現實世界以數字化的方式表達出來。數字分身和影像組學的聯手，將助推精準放療邁上新的發展軌道。

1.4 人工智能引領新的技術革命

人工智能（artificial intelligence，AI）是研究、開發用于模擬、延伸和擴展人的智能的理論、方法、技術及應用系統的一門新的技術科學。人工智能是計算機科學的一個分支，反映智能的實質，并生產出一種新的以人類智能相似的方式做出反應的智能機器，該領域的研究包括機器人、語言識別、圖像識別、自然語言處理和專家系統等。人工智能從誕生以來，理論和技術日益成熟，應用領域也不斷擴大，可以設想，未來人工智能帶來的科技產品將會是人類智慧的“容器”。

人工智能將會帶來以下醫療突破：1）疾病風險預測：識別風險，判別是否處于風險中，識別可能降低風險的措施［12］。2）全周期診療管理：為每個患者設計個性化的診療計劃，縮小在治療中的差距［13］。3）優化路徑設計：優化醫療流程-從基本的治療過程到醫療保險，通過縝密的數據分析，在提高護理成果和質量的同時，降低成本。4）醫療決策支持：基于最新的測試或監控數據，幫助醫生和患者選擇合適的藥物劑量，協助放射醫師識別腫瘤等疾病，分析醫學文獻以及建議，制定效果最好的手術方案［14］。在這幾個醫療領域，應用人工智能/機器學習策略，對于創建大規模、高性價比、個性化、以患者為中心的醫療臨床系統是必不可少的。

1.5 虛擬現實、增強現實及混合現實

虛擬現實（virtual reality，VR）是利用電腦技術模擬出一個立體、高度模擬的3D空間，當使用者穿戴VR顯示裝置時，會產生類似處于現實中的錯覺。在這空間中，操作者可以通過控制器或鍵盤在虛擬的環境下穿梭或互動。增強現實（augmented reality，AR）即通過電腦技術，將虛擬的信息應用到真實世界，真實的環境和虛擬的物體實時地疊加到同一個畫面或空間。混合現實（mixed reality，MR）為通過電腦技術，將現實世界與虛擬世界合并在一起，從而建立出一個新的環境，以及符合一般視覺上所認知的虛擬影像，現實世界中的物件能夠與虛擬世界中的物件共同存在并且即時地產生互動。通過以上三種方式，人類對腫瘤和臟器解剖將產生更為直觀的認識，便于對腫瘤靶區的準確識別，以及對正常組織的精準區分。

1.6 百年放療期待突破“困局”

自從120年前倫琴發現X線，放療走過了一段不平凡的發展歷程，前50年基本上處于“跑龍套”的階段，存在療效差、損傷大的缺點；后50年由于技術的進步，療效有所提高，但也只是“配角”；近20年，放療才真正“破繭化蝶”成為“主角”，由于技術精準度提高，損傷減輕，療效大幅提高［15-16］。但這些還遠遠不夠，原因在于：放療的本質是“分子水平的操作”，即打斷DNA雙鏈，引起一系列分子改變，最終致細胞凋亡；而目前對照射“靶區”依然沒有完整的認識，主要是解剖水平的成像，極少的分子水平成像，導致放療遠未達到“分子水平操作”，尚處于外科醫生式的“解剖水平”，這是放療面臨的最大“困局”。

2 生命/影像組學和VR/AR技術引導的精準放療（智能組學放療，AI-omics radiotherapy）的概念與特征

智能組學放療是生命/影像組學及人工智能技術應用于放療的必然產物，真正意義上解決了放療面臨的困局，使得放療徹底在分子水平上操作，實現放療的最高境界。

具體來說，組學放療主要包含以下方面：1）放療決策上，通過組學技術可以獲得腫瘤和個體的全部遺傳信息及生物學特征，判斷有否放療指征，需采取的放療方式及劑量分配，以及可能的效果等［17］。2）放療靶區的確定方面，通過影像組學技術可以獲得病變部位的全部遺傳學及微環境信息，在此基礎上，依據各種參數通過人工智能技術自動生成全息靶區，將腫瘤和正常組織的各種生物學信息通過三維的方式呈現出來［18-20］；然后，根據三維全息靶區，確定需要的射線種類、能量、劑量。3）放療反應評價和隨訪方面，通過實時動態觀察整個放療過程中各種組學信息的變化，反饋到放療質控，以及時優化放療計劃［21-24］。在放療結束后的隨訪上，液態活檢組學技術可以隨時監控腫瘤的情況。

全息靶區（holo-targets）是智能組學放療的核心步驟，是在影像組學的基礎上，結合放療的專業要求而產生的，不同于傳統的結構性靶區，它是根據病變的組學信息及生物學特征數據，通過計算機自動生成的。具體步聚：1）需要根據影像組學的結果，獲得病變和正常組織的所有基因組、蛋白質及代謝相關信息，并在影像上得以呈現。2）根據放療靶區設計上的具體要求，定義各種相應的參數，電腦自動生成需要的各種靶區。3）通過VR/AR技術，獲得三維的靶區影像，在混合現實技術的引導下，醫師可以準確地區分腫瘤和正常組織［25］。

與現有的放療相比，智能組學放療具有如下特征和優勢：1）精準決策，基于組學技術的放療指征選擇和方案制定，可以獲得全面的正常和病變組織的生物學信息，避免了“盲人摸象”和以偏概全的失誤。2）全息靶區使得人們可以從分子水平上看到照射對象的全貌，明確病變的確切部位，避免了人工勾畫靶區帶來的不確定性，以及勾畫者之間的差異，這種由生物信息數據自動生成的靶區，具有極高的精準性，更利于放療QA和QC。3）對療效的評價不同于傳統的放療，不僅觀察體積的變化，更重要的是通過組學信息的檢測，可以真正判斷腫瘤控制情況，更為精準和敏感。4）組學的評價是全程、動態的，甚至終生的，對于放療引起的第二原發腫瘤可以及時發現，及早給以干預（圖1）。

圖1 放射“智療”的理念和模式

3 現狀

Torres-Roca等［26］開發了一個基于基因的放射敏感度指數（RSI），首先要對10個特殊基因（AR，c-Jun，STAT1，PKC-beta，RelA，cABL，SUMO1，PAK2，HDAC1和IRF1）的表達水平進行檢測，然后通過數學公式得到一個值，代表腫瘤對放療的敏感度。通過在直腸癌、食管癌、乳腺癌、頭頸癌、膠質母細胞瘤、胰腺癌和轉移性結直腸癌患者體內驗證，RSI高的患者放療效果明顯較好。因此，他們用此結果再推導出可以量化“放射治療效果”的模型。利用RSI值、線性二次數學模型以及標準放療劑量和樣本中每個患者接受放療的時間和劑量推導出了以基因組為基礎的放療劑量調整模型（a genome-based model for ad?justing radiotherapy dose，GARD），其可以預測放射療法的療效，并指導放射劑量以匹配個體的腫瘤放射敏感性，GARD值越高，放療的療效則越好［27］。他們從TCC樣本庫（total cancer care protocol）中調用了來自20個腫瘤位點的8 271個臨床樣本（TCC樣本庫從2006年開始收錄在各個機構接受治療的每例癌癥患者的腫瘤樣本和臨床治療的各種數據），利用這些數據計算出每例患者的GARD值，發現其分布在1.66～172.4，此范圍非常廣泛。8 271個樣本中，接受的放療劑量分別為45 Gy（2 517例）、60 Gy（4 877例）和70 Gy及以上（877例）。根據這個劑量由低至高的例數和比例，研究人員將GARD值也分為了3個相應的“檔次”，低檔為0～30.40；中檔為30.41～89.40；高檔為89.41～100（GARD值＞100為9例，歸類為高檔）。

研究人員利用5個來自不同機構的臨床腫瘤隊列Erasmus乳腺癌隊列，263例；Karolinska乳腺癌隊列，77例；莫菲特肺癌隊列，60例；莫菲特胰腺癌隊列，40例和癌癥基因圖譜（the cancer genome atlas，TGCA）（膠質母細胞瘤隊列，98例）的數據對GARD模型進行了驗證，通過多變量Cox模型的分析，其確定GARD值與臨床結果獨立相關，GARD模型可用于對放療效果的預測。他們還對5組數據中的一組，來自Erasmus乳腺癌隊列的263例乳腺癌患者進行放療后的追蹤，統計5年無轉移生存期的情況。在這部分患者中，GARD值≥38.9屬于高GARD值人群，＜38.9屬于低GARD值人群。追蹤結果說明，高GARD值人群的放療效果更好，同樣的時間內，患者的生存率相對較高。即使是同一種癌癥，不同患者的GARD值有較大差異，提示不同患者對放療的敏感度存在差異，表明過去的放射療法有較大的改進空間和個性化空間。GARD模型首次將基因檢測與放療劑量聯系在一起，為研究人員和醫生提供了一種安全可行的方法將放射腫瘤學“變得精準”［28］。

4 智能組學放療的發展策略和研究方向

智能組學放療是一種比較理想的放療模式，但要真正投入臨床應用，尚有很長的路要走，先要解決一個個“攔路虎”。

首先是影像組學的發展。因放療是基于影像的學科，將基因組、蛋白質組及代謝組的信息整合進成像系統，實現可視化，并能通過量化信息對病變進行定性診斷和識別，最終達到全組學、全人體的生物影像，是未來一段時間內必須解決的問題。

生物大數據的采集、貯存和挖掘。雖然近年來大數據技術有所進步，但是對于生物數據這種碎片化、復雜而又厚重的數據，處理起來并不容易，真正挖掘出正確的信息非常困難。尤其是對于不同層次的組學信息，從基因至轉錄組、蛋白質，再到代謝組等，常表現出不一致性，影響因素多，真假難辨。

全息靶區的定義和呈現是組學放療的關鍵，尤其是VR/AR/MR技術的融合，但要根據放療的基本原則，制定合適的參數，定義符合治療目標的靶區，尚有大量的工作要做，不同病變性質和不同個體患者往往有很大的異質性，必須突破這一難點，才能得到預期的靶區。

液態活檢技術的成熟至關重要，在治療過程及隨訪中，需反復獲取組學信息，依據腫瘤組織不太現實，簡單、可靠的辦法只能是液態活檢，因此該技術的發展及臨床普及是實現組學放療的前提之一。

技術流程的標準建立和質控手段，尤其是人工智能和MR技術的應用，組學放療涉及的均為目前高端的前沿技術，其執行標準和質控手段是走向臨床前必須解決的。

5 前景展望

回顧放療百余年的發展歷程，每一次進步因成功轉化當時最先進的技術而取得?，F代放療正是吸收了計算機技術、成像技術及IT技術，才實現成為腫瘤治療“主角”的華麗飛躍。當下的生命組學技術、多模特影像、VR/AR/MR技術、生物大數據技術及人工智能，正在逐漸滲透放療技術發展，從而促進“智能組學放療”這一新模式的誕生。相信不久的將來，這場放療技術革命終要落地。

（2018-04-11收稿）

（2018-05-31修回）