西格列汀治療非酒精性脂肪性肝病療效的Meta分析

佘莉莉，吳紅艷

(長(zhǎng)江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 荊州 434000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成為全球最常見肝病。世界范圍內(nèi)普通人群NAFLD發(fā)病率為28.01/1000人年～52.34/1000人年[1,2]。已證實(shí)NAFLD相關(guān)危險(xiǎn)因素包括肥胖、2型糖尿病、高血壓病、血脂異常等[3]。NAFLD的發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗、代謝綜合征、糖尿病、氧化應(yīng)激和脂毒性等多方面因素有關(guān)[4]。約50%～70%的2型糖尿病患者合并肝脂肪變性[5]，對(duì)于合并2型糖尿病和/或胰島素抵抗患者發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。西格列汀是一種口服的降糖藥，可以抑制二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV)，降解胃腸道系統(tǒng)分泌的胰高血糖素-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依賴的胰島素多肽(Glucose-dependent insulin-releasing polypeptide,GIP)，增加胰島素分泌、抑制胰高血糖素的分泌，從而改善血糖水平。而DPP-IV活性與肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)分級(jí)及肝損傷標(biāo)志物，如谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平有關(guān)[7,8]。本研究通過檢索西格列汀治療NAFLD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，采用Meta分析的方法進(jìn)一步分析其療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：納入研究均為2018年2月以前正式發(fā)表的西格列汀與空白對(duì)照及安慰劑相比治療NAFLD的RCT；可獲得完整全文；語(yǔ)種限制為中文和英文。②研究對(duì)象：年齡>18歲，符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)(2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)《非酒精性脂肪性肝病診療指南》)，符合西格列汀用藥指針。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為單獨(dú)使用西格列汀組；對(duì)照組為使用空白對(duì)照或安慰劑組；或在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上使用西格列汀和空白或安慰劑對(duì)照。④排除標(biāo)準(zhǔn)：治療觀察時(shí)間<12w、乙醇及其他病因引起的脂肪肝、綜述等。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)

血糖相關(guān)指標(biāo)：空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白，胰島功能相關(guān)指標(biāo)：胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)，體重指數(shù)(body mass index,BMI)及肝功能相關(guān)指標(biāo)：ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)、GGT、肝臟超聲。

1.3 文獻(xiàn)檢索

以英文檢索詞“sitagliption、NAFLD”檢索Pumbed、Cochrance Library數(shù)據(jù)庫(kù)，以中文檢索詞“西格列汀、非酒精性脂肪性肝病”檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截至2018年2月。先排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，再通過閱讀題目及摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后閱讀全文篩選符合條件的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)資料提取

由2位研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括：題目、作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施、樣本量、患者年齡、治療時(shí)間、主要結(jié)局指標(biāo)、意向性分析等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，包括4項(xiàng)：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、撤出與退出。RCT評(píng)分為1～7分，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。所有計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)或均數(shù)差(mean difference,MD)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比(Odds ratio,OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各個(gè)效應(yīng)量均采用95%CI表示。若P>0.1,I2<50%時(shí)，則異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型。若P<0.1,I2>50%時(shí)，則異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性可能的來源。

2 結(jié)果

圖1 納入研究的篩選流程圖

2.1 納入研究的基本特征及流程

排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入6篇[9～14]文獻(xiàn)，共包括489例NAFLD患者，其中西格列汀組244例，空白及安慰劑對(duì)照組245例。6個(gè)RCT均在2015～2017年進(jìn)行，隨訪時(shí)間≥12w。所有試驗(yàn)均對(duì)兩組的基線資料進(jìn)行了描述，治療前兩組之間的一般情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體篩選流程見圖1。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究納入的6篇RCT文獻(xiàn)，其中3篇研究描述了隨機(jī)分配方法，為隨機(jī)數(shù)字表及計(jì)算機(jī)分配。1篇研究采用了盲法，所有納入研究均描述了退出與失訪的數(shù)目和理由。1篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分7分，3篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分2分，2篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分3分。具體見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

3 Meta分析結(jié)果

3.1 體重指數(shù)：BMI

納入的5篇研究[9～10,12～14]比較了BMI，各研究間異質(zhì)性檢測(cè)為(I2=86%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與空白或安慰劑對(duì)照組相比，西格列汀組在BMI改善方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.48,95%CI(-1.58,0.62),P=0.40],見圖2。

圖2 西格列汀與空白或安慰劑對(duì)照對(duì)NAFLD患者BMI的比較

3.2 血糖相關(guān)指標(biāo)：空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白

納入的5篇研究[9～13]比較了空腹血糖，各研究間異質(zhì)性檢測(cè)為(I2=86%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與空白或安慰劑對(duì)照組相比，西格列汀組在空腹血糖改善方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.32,95%CI(-0.78,0.14),P=0.17],見圖3。

圖3 西格列汀與空白或安慰劑對(duì)照對(duì)NAFLD患者空腹血糖的比較

納入的5篇研究[9～13]比較了餐后2h血糖，各研究間異質(zhì)性檢測(cè)為(I2=65%，P=0.01)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與空白或安慰劑對(duì)照組相比，西格列汀組在餐后2h血糖改善方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.93,95%CI(-1.47,-0.38),P=0.0009],見圖4。

圖4 西格列汀與空白或安慰劑對(duì)照對(duì)NAFLD患者餐后2h血糖的比較

納入的6篇研究[9～14]比較了糖化血紅蛋白，各研究間異質(zhì)性檢測(cè)為(I2=75%，P=0.0004)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與空白或安慰劑對(duì)照組相比，西格列汀組在糖化血紅蛋白改善方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.27,95%CI(-0.52,-0.02),P=0.04],見圖5。

3.3 胰島功能相關(guān)指標(biāo)：HOMA-IR、FINS

納入的4篇研究[9～10,13～14]比較了HOMA-IR，各研究間異質(zhì)性檢測(cè)為(I2=47%，P=0.11)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與空白或安慰劑對(duì)照組相比，西格列汀組在HOMA-IR改善方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.55,95%CI(-0.80,-0.30),P<0.0001],見圖6。

圖5 西格列汀與空白或安慰劑對(duì)照對(duì)NAFLD患者糖化血紅蛋白的比較

圖6 西格列汀與空白或安慰劑對(duì)照對(duì)NAFLD患者HOMA-IR的比較

納入的2篇研究[9,11]比較了FINS，各研究間異質(zhì)性檢測(cè)為(I2=96%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與空白或安慰劑對(duì)照組相比，西格列汀組在FINS改善方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.99,95%CI(-2.84,0.86),P=0.29],見圖7。

圖7 西格列汀與空白或安慰劑對(duì)照對(duì)NAFLD患者FINS的比較

3.4 肝功能相關(guān)指標(biāo)：ALT、AST、GGT、肝臟超聲

納入的5篇研究[9～10,12～14]比較了ALT，各研究間異質(zhì)性檢測(cè)為(I2=92%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與空白或安慰劑對(duì)照組相比，西格列汀組在ALT改善方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-16.93,95%CI(-25.83,-8.03),P=0.0002],見圖8。

納入的5篇研究[9～10,12～14]比較了AST，各研究間異質(zhì)性檢測(cè)為(I2=92%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與空白或安慰劑對(duì)照組相比，西格列汀組在AST改善方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-18.33,95%CI(-27.12,-9.54),P<0.0001],見圖9。

圖8 西格列汀與空白或安慰劑對(duì)照對(duì)NAFLD患者ALT的比較

圖9 西格列汀與空白或安慰劑對(duì)照對(duì)NAFLD患者AST的比較

納入的5篇研究[9～10,12～14]比較了GGT，各研究間異質(zhì)性檢測(cè)為(I2=87%，P<0.00001)，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與空白或安慰劑對(duì)照組相比，西格列汀組在GGT改善方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-21.95,95%CI(-29.71,-14.19),P<0.00001],見圖10。

圖10 西格列汀與空白或安慰劑對(duì)照對(duì)NAFLD患者GGT的比較

納入的4篇研究[9～10,12～13]比較了肝臟超聲，各研究間異質(zhì)性檢測(cè)為(I2=0%，P=0.99)，表明納入分析的各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與空白或安慰劑對(duì)照組相比，西格列汀組在肝臟超聲改善方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=11.48,95%CI(6.47,20.37),P<0.00001],見圖11。

圖11 西格列汀與空白或安慰劑對(duì)照對(duì)NAFLD患者肝臟超聲的比較

4 討論

目前治療NAFLD以飲食、運(yùn)動(dòng)控制等生活方式干預(yù)為主，藥物治療主要包括胰島素增敏劑(二甲雙胍、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1類似物)及抗氧化劑(維生素E)，此外還有減肥手術(shù)等[15]。DPP-IV抑制劑屬于新型口服2型糖尿病降糖藥物，可雙重調(diào)節(jié) β 細(xì)胞胰島素分泌障礙以及 α 細(xì)胞胰升糖素不適度分泌加多，同時(shí)減輕體重、顯著改善患者升高的血脂水平與肥胖，從而對(duì) NAFLD有治療作用。研究表明，NAFLD 患者血中有較高水平的DPP-IV，所以DPP-IV抑制劑可改善患者肝纖維化及肝功能[16]。而高選擇性DPP-IV抑制劑西格列汀治療能改善2型糖尿病合并NAFLD患者血清肝酶(ALT、AST、GGT)水平及肝細(xì)胞氣球樣變[17～18]，且有減輕體重、低血糖發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。

Meta分析結(jié)果顯示：西格列汀治療12～48w后，可改善NAFLD患者血糖(餐后2h血糖、糖化血紅蛋白)、胰島素抵抗(HOMA-IR)、肝酶(ALT、AST、GGT)及肝臟超聲等指標(biāo)，對(duì)BMI、空腹血糖、FINS等指標(biāo)無改善。

本研究的局限：①本研究納入的文獻(xiàn)僅一篇對(duì)NAFLD的主要結(jié)局指標(biāo)肝纖維化的程度及活動(dòng)性評(píng)分進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示西格列汀治療24w未改善NAFLD患者肝纖維化程度及活動(dòng)性評(píng)分[14]。②張力心等[9]的研究納入人群分為空腹血糖受損組和糖耐量異常組，并將各組隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組兩個(gè)亞組，故本研究將兩組分開討論。③因納入文獻(xiàn)較少，有存在發(fā)表偏倚的可能，沒有漏斗圖評(píng)價(jià)本文獻(xiàn)的偏倚程度，降低了本研究的可信度。④因當(dāng)前相關(guān)研究限制，納入文獻(xiàn)未對(duì)NAFLD的主要結(jié)局指標(biāo)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，相關(guān)研究公開發(fā)表的國(guó)外文獻(xiàn)較少，納入的國(guó)內(nèi)研究文獻(xiàn)Jadad評(píng)分較低，可能導(dǎo)致文獻(xiàn)納入不全。