磁性納米鈀催化沙坦聯苯的合成研究

高銀紅，秦山林，孫佳烽，郭藝偉，張　強*

(1.蘇州科技大學 天平學院，江蘇 蘇州　215009；2.蘇州科技大學 化學生物與材料工程學院，江蘇 蘇州　215009)

高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一，以氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦等為代表的沙坦類血管緊張素(AT)受體拮抗劑的臨床應用開辟了高血壓治療的一個新途徑。它們對AT1受體具有高選擇性，完全阻斷AngⅡ效應降低血壓，同時具有口服有效、作用時間長且無血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)副作用等優點被廣泛看好，上市短短數年即成為抗高血壓藥物的主打產品[1]。沙坦聯苯，即2-氰基-4’-甲基聯苯，是一種沙坦類藥物合成的關鍵中間體[2-3]。隨著沙坦類藥物市場需求的不斷擴大，沙坦聯苯的合成研究具有巨大的市場前景。

目前沙坦聯苯的主要合成方法有：鄰茴香酸法、過渡金屬催化合成法(含Suzuki偶聯法)、格氏試劑法等[4-8]。鄰茴香酸法路線長、收率低、不宜工業生產，而格氏試劑法需要無水無氧操作條件，存在設備要求高、產率較低等問題，逐步被過渡金屬催化合成法所取代。其中，鈀催化的Suzuki偶聯法合成沙坦聯苯的研究備受關注[9-10]。然而，Suzuki偶聯法普遍采用價格昂貴且高毒性的膦配體，對空氣和濕氣敏感，反應須在惰性氣體保護下進行，此外多數鈀催化劑難以回收重復使用，使得合成成本較高，不利于工業化生產。因此，發展可回收鈀催化劑實現沙坦聯苯的高效合成值得深入研究。

近年來，鈀碳[11]、硅膠負載鈀催化劑[12]、氧化石墨烯負載納米鈀[13]、聚苯乙烯負載鈀膦絡合物[14]、含氮高分子負載納米鈀[15-16]催化合成沙坦聯苯的研究逐漸被報道，同時以磁性納米粒子為載體的新型負載鈀催化劑的研究也越來越多[17-21]，因此本論文擬采用自主研制的磁性納米鈀催化劑，以廉價的鄰氯苯腈為原料，與對甲基苯硼酸進行Suzuki偶聯反應，高效合成沙坦聯苯(反應式1)。催化劑經簡單磁分離即可與產品高效分離實現快速回收，且可重復使用多次，有效降低貴金屬催化劑成本，實現沙坦聯苯的環境友好合成。

反應式1磁性納米鈀催化沙坦聯苯的合成

1　實驗部分

1.1　儀器與試劑

NICOLET紅外光譜儀(美國)，KBr壓片；Bruker RX400型核磁共振儀(瑞士)；Agilent 7890/5975型氣質聯用儀(美國)，HP-5型毛細管色譜柱(30 m×0.25 mm×0.25 μm)，FID 檢測器，EI電子轟擊源；WRS-1B 型數顯熔點儀(中國)。磁性納米鈀催化劑(MNP-Pd)的制備按前期研究報道進行[19]。鄰氯苯腈、對甲基苯硼酸等其他試劑均為國產分析純試劑，未經提純、直接使用。

1.2　沙坦聯苯的合成

在反應瓶中加入鄰氯苯腈(2 mmol)，對甲基苯硼酸(2.2 mmol)，碳酸鉀(4 mmol)，適量催化劑及20 mL反應溶劑，升溫至預設溫度反應。反應過程由TLC檢測。反應結束后, 加入20 mL水和20 mL乙酸乙酯，鈀催化劑用磁鐵分離回收，經水洗、醇洗和乙酸乙酯洗滌后干燥，用于下次反應。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液濃縮得粗產物。產物成分及產率經氣質聯用儀分析。粗產物通過石油醚重結晶可得白色晶體。產物經熔點、紅外、核磁及質譜表征確認。

1.3　產物結構表征

沙坦聯苯：白色晶體，熔點50～52℃(文獻值49～51℃[10])；FTIR：3054(苯環C-H)、2926、2854(甲基C-H)、2224(腈)、1456(苯環)、824(對位取代)、766(鄰位取代)cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 7.74 (dd,J=7.8,0.8 Hz,1H,ArH),7.62(td,J=7.8,1.3 Hz,1H,ArH),7.49(m,1H,ArH),7.46(d,J=8.1 Hz,2H,ArH),7.41(td,J=7.7,1.1 Hz,1H,ArH),7.29(d,J=7.8 Hz,2H,ArH),2.41(s,3H,CH3)；EI-MS：193.2(M+)，與理論分子量一致(圖1)。

圖1　沙坦聯苯質譜

2　結果與討論

主要考察了溶劑、溫度、催化劑用量及反應時間對沙坦聯苯合成的影響，并且研究了催化劑的重復使用性能。

2.1　溶劑對反應的影響

當反應溫度為100 ℃，反應時間為12 h時，催化劑用量為1.0 mol%，考察了Suzuki偶聯中幾種常用的溶劑對反應的影響，結果見表1。

表1　溶劑的影響

由表1可以看出，前期研究Suzuki偶聯[19]中表現最佳的乙醇-水體系及文獻報道的聚乙二醇-水體系[10]在催化沙坦聯苯的合成中表現并不理想，產率分別為35%和28%，且選擇性低，產生較多的鄰氯苯腈和對甲基苯硼酸自偶聯的副產物。而極性較強的非質子溶劑DMF比甲苯更適合于磁性納米鈀催化沙坦聯苯的合成反應，且選擇性較高。

2.2　溫度對反應的影響

以DMF為反應溶劑，反應時間12 h，催化劑用量為1.0 mol%，考察了反應溫度對反應的影響，結果見表2。

表2　溫度的影響

由表2可以看出，反應溫度對磁性納米鈀催化沙坦聯苯的合成反應影響較大。隨著反應溫度升高，產率上升明顯。當反應溫度為110 ℃時，可獲得最高產率。反應溫度繼續上升，雖然原料轉化率升高，但產率反而下降，說明過高的反應溫度易引起自偶聯副反應。

2.3　催化劑用量對反應的影響

以DMF為反應溶劑，反應時間12 h，反應溫度為110 ℃，考察了催化劑用量對反應的影響，結果見表3。

表3　催化劑用量的影響

由表3可以看出，鄰氯苯腈和對甲基苯硼酸偶聯制備沙坦聯苯必須要催化劑的介入，較為合適的磁性鈀催化劑用量為1.0 mol%。繼續增加催化劑用量，產率提高有限，且選擇性有所降低。此外，在反應體系中添加了少量的相轉移催化劑四丁基溴化銨，結果發現產率有一定的提升，說明提高碳酸鉀在有機體系中的溶解度可以促進該反應的進行。

2.4　反應時間對反應的影響

以DMF為反應溶劑，反應溫度為110 ℃，催化劑用量為1.0 mol%，添加10 mol% TBAB，進一步考察了反應時間對反應的影響，結果見圖2。隨著反應時間的延長，產率逐漸提高，當反應12 h時，產率達到90%以上，繼續延長反應時間，產率基本保持穩定，故反應時間為12 h較合適。

圖2　反應時間的影響

2.5　催化劑的重復使用性能

鈀催化劑的回收和重復使用性能是有效降低鈀催化成本、實現沙坦聯苯的環境友好合成的重要前提。反應結束后，在外磁場作用下將催化劑從反應體系中磁分離出來，經水和有機溶劑洗滌后干燥，用于下一輪反應，反應時間均為12h，結果如圖3所示。催化劑循環使用4次，沙坦聯苯的收率依舊可達80%，表明該磁性納米鈀催化劑具有較好的重復使用性能。

圖3　催化劑的回收實驗

3　結論

沙坦聯苯是目前臨床一線抗高血壓藥物的重要中間體，其合成研究具有重要意義。本文采用磁性納米鈀催化廉價的鄰氯苯腈與對甲基苯硼酸的Suzuki偶聯反應，高效合成沙坦聯苯，產率可達92%。反應結束后，催化劑經簡單磁分離即可高效回收，并且催化劑可重復使用4次，而活性無明顯下降，有效降低了鈀催化劑的使用成本，為實現沙坦聯苯的環境友好合成提供了一條新途徑。