環磷酰胺聯合激素改善系統性紅斑狼瘡患者免疫功能及炎性反應的研究

鄒曉軍

系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）為臨床常見的免疫系統疾病，主要表現為皮膚黏膜、骨骼肌肉的異常病變，并可累及全身，臨床上主要表現為關節痛、肌無力、口腔潰瘍以及體溫異常等癥狀。該病主要好發于女性，尤以青壯年最為常見。嚴重的系統性紅斑狼瘡患者能夠累及神經功能、腎功能，造成腎功能異常、損傷，影響患者的生活質量[1～3]。在SLE的治療方面，臨床上主要以糖皮質激素、免疫抑制劑為主。環磷酰胺作為一種免疫抑制劑，聯合激素類藥物用于SLE的治療，能夠有效控制患者病情，改善預后[4，5]。為進一步證實環磷酰胺聯合激素在SLE治療中的價值，本研究以90例SLE患者為研究對象，分別單獨應用激素和激素聯合環磷酰胺進行治療，以比較其治療效果，現報道如下。

1　材料與方法

1.1一般資料

1.1.1研究對象 選擇2013年9月～2017年9月我院收治的90例系統性紅斑狼瘡患者作為研究對象，其中男21例，女69例，20例為重度患者，70例為中度患者，年齡 26～50 歲，平均（34.4±5.1）歲，病程1～5年，平均（3.2±0.8）年。經醫院倫理委員會審核通過，遵循隨機、對照、平行的試驗原則，使用隨機數字表法將所選90例系統性紅斑狼瘡患者分成兩組：觀察組（45例）、對照組（45例）。兩組患者在性別、年齡、病程以及疾病嚴重程度等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1　兩組患者的基本資料比較

1.1.2入組標準 ①符合美國風濕病協會在 1997年修訂的《系統性紅斑狼瘡診斷標準 》中的4 項及以上[6]；②本次研究前的3個月內未使用激素、免疫抑制類藥物等；③無心腦血管、肝、腎等重要器官相關疾病；④無精神性疾病；⑤患者及其家屬簽署知情同意書，同意參與本研究。

1.1.3排除標準 ①對本研究中使用藥物過敏的患者；②伴有其他風濕性疾病的患者；③治療依從性較差的患者；④處于妊娠期、哺乳期的患者。

1.2方法 對照組口服潑尼松予以治療，初始劑量為0.8mg/kg，1次/d，連用6周，之后隨病情進展調整劑量（每周減少 2.5～5mg，最低為 5～10mg/d）。觀察組應用潑尼松聯合環磷酰胺予以治療，潑尼松的用法與用量同對照組；500mg環磷酰胺溶解于500ml的生理鹽水中，靜脈滴注，每2周1次，連用6周，之后隨病情進展調整滴注次數（最低為每月1次）。治療12周后，對兩組患者的相關指標進行比較分析。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效 記錄并比較兩組患者的臨床療效。根據患者的臨床癥狀及其相關指標的變化情況將療效分為3級，即顯效、有效、無效。顯效為患者治療后的臨床癥狀基本消失，實驗室指標基本恢復正常；有效為患者治療后的臨床癥狀明顯改善，實驗室指標顯著改善，但未達到正常水平；無效為患者治療后的臨床癥狀、實驗室指標未發生變化，甚至有所惡化。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2疾病活動指數 對患者治療前后的疾病活動指數變化情況進行比較。SLE-DAI是美國和加拿大的多數風濕病專家所選出的疾病活動性評價項目，包括9個臟器病變，分為4級，經對24個項目的數量化后在10～15分時即表示有活動性。分值越高，疾病越嚴重。

1.3.3細胞免疫指標 對患者治療前后的細胞免疫指標變化情況進行比較。T 細胞亞群的檢測采用貝克曼爾特流式細胞儀（美國）進行，指標包括CD3+、CD4+、CD8+的變化情況。

觀察組:該組患者在對照組護理的基礎上加上主動護理,主動護理是在患者沒有要求的情況下,在醫囑范圍內主動進行護理,主要護理方式有以下幾個方面:

1.3.4體液免疫指標 對患者治療前后的體液免疫指標變化情況進行比較。血清 IgA、IgM、IgG的檢測采用日立 7600-020 型生化分析儀（日本）以速率散射免疫比濁法進行，試劑盒來源于上海榮盛生物公司。

1.3.5炎性介質 對患者治療前后炎性介質水平的變化情況進行比較。TNF-α、IL-6、INF-α的檢測采用日立7600-020 型生化分析儀（日本）以酶聯免疫吸附法（ELISA）進行，試劑盒來源于上海榮盛生物公司。

1.3.6腎功能 對患者治療前后的腎功能指標變化情況進行比較。SCr、BUN、24h尿蛋白水平的檢測采用Beckman Coulter AU680型全自動生化分析儀（美國）進行，試劑盒來源于上海榮盛生物公司。

1.3.7安全性評價 記錄并比較兩組患者治療過程中出現的不良反應。

1.4統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析，對于符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較行兩獨立樣本t檢驗，治療前后指標的比較行配對樣本t檢驗；計數資料則采用率/構成比（%）表示，比較時采用χ2檢驗/Fisher確切概率法進行，檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者的臨床療效比較 觀察組治療的總有效率為91.1%，對照組為75.6%，組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2　兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2兩組患者的疾病活動指數比較 兩組的疾病活動指數均較治療前顯著下降（P＜0.05），觀察組下降更為顯著（P＜0.05），見表 3。

表3　兩組患者治療前后疾病活動指數比較（±s）

表3　兩組患者治療前后疾病活動指數比較（±s）

組別　　例數　　時間　　疾病活動指數觀察組　45　　治療前　22.43±4.33治療后　3.68±0.76對照組　45　　治療前　21.74±5.32治療后　8.27±1.14 t/P觀察組內　28.611/0.000 t/P對照組內　16.608/0.000 t/P治療后組間　22.473/0.000

表4　兩組患者治療前后細胞免疫功能比較（±s）

表4　兩組患者治療前后細胞免疫功能比較（±s）

組別　　例數　　時間　CD3+　CD4+　CD8+觀察組　45　　治療前　45.42±5.20　18.89±2.15　40.23±5.10治療后　53.19±5.23　25.28±2.94　31.95±3.58對照組　45　　治療前　45.69±4.85　19.08±2.67　40.92±4.63治療后　49.74±4.16　22.36±3.35　35.29±3.14 t/P觀察組內　7.067/0.000　5.848/0.000　8.914/0.000 t/P對照組內　4.252/0.000　10.472/0.000　6.751/0.000 t/P治療后組間　3.463/0.000　4.395/0.000　4.705/0.000

2.4兩組患者的體液免疫指標比較 兩組患者治療后的體液免疫指標均較治療前顯著改善（P＜0.05），觀察組改善更為顯著（P＜0.05），見表5。

表5　兩組患者治療前后的體液免疫功能比較（±s，g/L）

表5　兩組患者治療前后的體液免疫功能比較（±s，g/L）

組別　　例數　時間　IgA　IgG　IgM觀察組　45　　治療前　3.88±0.91　21.34±5.76　2.48±0.46治療后　3.41±0.38　12.31±4.12　1.78±0.22對照組　45　　治療前　3.83±0.49　21.85±5.62　2.51±0.39治療后　3.65±0.39　16.82±3.94　2.20±0.34 t/P觀察組內　3.197/0.000　8.554/0.000　9.209/0.000 t/P對照組內　1.928/0.029　4.916/0.000　4.019/0.000 t/P治療后組間　2.957/0.002　5.307/0.000　6.957/0.000

2.5兩組患者的炎性介質比較 兩組的炎性介質水平均較治療前顯著下降（P＜0.05），觀察組下降更為顯著（P＜0.05），見表 6。

表6　兩組患者治療前后的炎性介質水平比較（±s）

表6　兩組患者治療前后的炎性介質水平比較（±s）

組別　　例數　時間　TNF-α（pg/ml）　IL-6（ng/L） INF-α（ng/L）觀察組　45　治療前 49.12±10.17　41.85±9.26　5.05±1.03治療后 26.19±8.56　13.26±6.27　2.51±0.36對照組　45　治療前 48.83±11.4742.07±9.18　4.98±1.02治療后 38.24±9.15　22.15±7.69　3.35±0.68 t/P觀察組內　5.335/0.000　17.150/0.000　15.616/0.000 t/P對照組內　10.612/0.000　11.159/0.000　8.920/0.000 t/P治療后組間　6.451/0.000　6.010/0.000　7.324/0.000

2.6兩組患者的腎功能比較 兩組患者治療后的腎功能指標均較治療前顯著下降（P＜0.05），觀察組下降更為顯著（P＜0.05），見表 7。

表7　兩組患者治療前后的腎功能指標比較（±s）

表7　兩組患者治療前后的腎功能指標比較（±s）

組別例數時間SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）24hpro（g/24h）觀察組　45　治療前 228.47±78.54　11.78±2.47　4.68±1.42治療后 116.12±45.27　5.26±1.97　2.11±1.29對照組　45　治療前 231.67±87.52　11.46±2.94　4.64±1.61治療后 149.47±50.76　6.88±2.16　3.18±1.14 t/P觀察組內　8.314/0.000　13.844/0.000　8.986/0.000 t/P對照組內　5.450/0.000　8.422/0.000　4.965/0.000 t/P治療后組間　3.289/0.001　3.717/0.000　4.169/0.000

2.7兩組患者治療的安全性比較 兩組患者在治療過程中均未發生較為嚴重的不良反應，觀察組總不良反應發生率為17.8%，對照組總不良反應發生率為20.0%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 8。

表8　兩組患者治療的安全性比較[n（%）]

3　討論

系統性紅斑狼瘡（SLE）作為一種常見的自身免疫性疾病，主要好發于15～40歲的人群，尤以女性多見，嚴重的會損害患者的腎功能，導致嚴重后果，不利于患者正常生活。在SLE的治療中，潑尼松為一種較為常用的糖皮質激素類藥物，具有抗炎、抗過敏作用，能改善患者的病情，促進預后[7，8]。相關報道顯示潑尼松聯合免疫抑制劑治療SLE能夠進一步提高治療效果，降低不良反應發生率[9，10]。基于此，本研究主要集中于潑尼松聯合環磷酰胺對SLE的治療作用及安全性，結果顯示，觀察組總有效率、疾病活動指數改善程度明顯高于對照組，且不良反應未增加，這提示潑尼松聯合環磷酰胺治療SLE的有效性和安全性均較高，為該病的臨床治療提供了一定的理論依據。

SLE作為一種自身免疫性疾病，目前對其發病機制的了解仍然較為有限，一般認為可能與遺傳、內分泌異常、感染以及免疫異常等有關。淋巴細胞的異常活化、抗體的大量存在是SLE發病的重要原因，同時也是相關并發癥發生的重要因素，在患者其它臟器、組織的損害中發揮著一定的作用，常見的如腎損傷[11，12]。由此可見，對SLE患者免疫功能的調節在該病的治療中有重要的意義。本研究中，兩組患者的免疫功能都得到了改善，且觀察組更為明顯，這提示潑尼龍聯合環磷酰胺更有助于SLE患者免疫功能的調節，提高療效，促進預后。究其原因，主要在于潑尼松、環磷酰胺的免疫抑制作用，有助于免疫功能異常情況的改善，免疫蛋白水平的下降，且環磷酰胺能夠通過對T淋巴細胞亞群的調節作用，促進T淋巴細胞水平的改變。

近年來，越來越多的認知表明SLE發病機制的研究對該病的治療有重要的意義，在此基礎上，炎性介質在SLE發生、發展中的作用引起了越來越多的注意。多種炎性介質在SLE的發生與發展中起一定的作用，如TNF-α、IL-6、INF-α，這些介質在該病的診斷及其預后判斷中起著一定的作用。相關研究提示，INF-α對于SLE的發生可能起著重要的作用，但目前仍有爭議[13，14]。白細胞介素在SLE中的作用亦未得到闡明，但一般認為其可以通過自我調控的方式介導自身免疫性反應，這對SLE的發生和發展可能起著一定的作用。TNF-α作為臨床常用炎性介質，其水平在SLE患者中也會異常升高，但其對SLE的影響同樣仍未清楚。雖然TNF-α、IL-6、INF-α在SLE發病中的作用仍未明確，但其水平均會異常升高，這對SLE的診斷、預后評價有著積極的參考意義。本研究中，兩組治療后的TNF-α、IL-6、INF-α均顯著下降，提示這些介質在SLE病情判斷中的價值，且觀察組下降更為顯著，這進一步提示激素聯合免疫抑制劑治療SLE的效果肯定，能夠改善炎性反應，促進預后。

腎功能損傷為SLE患者的常見并發癥，嚴重的可發展為腎炎，影響患者的腎功能，增加治療難度[15]。因此，對于SLE患者腎功能的改善也有著積極的意義。本研究中，觀察組腎功能的改善程度明顯高于對照組，提示激素聯合免疫抑制劑治療SLE亦能夠改善患者的腎功能，這對病情的改善以及避免相關腎臟并發癥的發生有積極的臨床意義，且有助于預后效果的提高，改善患者的生活質量。最后，在安全性方面，環磷酰胺的應用不會增加患者不良反應發生，在發揮有效治療效果的同時，表現出較高的安全性。

總之，環磷酰胺聯合潑尼松的應用，有助于SLE患者癥狀的緩解，免疫功能的恢復，炎性反應的控制，腎功能的改善，且不會增加治療風險，是一種安全、有效的治療方案,值得臨床推廣和應用。