2型糖尿病患者血清鐵蛋白與周圍血管病變的關系

張琳琪

大血管病變是2型糖尿病（T2DM）患者慢性并發癥中的一種，其病理基礎是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS），可致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中和糖尿病足等大血管事件。在糖尿病的早期階段，動脈粥樣硬化病變可能已經存在[1]。鐵是人體的必須金屬元素，1981年Sullivan[2]初次提出“鐵假說”，鐵通過誘導活化氧自由基的生成，參與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的過氧化，從而與動脈粥樣硬化存在相關性。本研究通過觀察T2DM患者SF水平變化及頸動脈粥樣硬化情況，尋找頸動脈粥樣硬化發生的高危因子，探討是否可將血清SF納入T2DM周圍血管病變的預測指標。

1　材料與方法

1.1研究對象 選擇2017年1月～2018年1月我科住院T2DM患者88例，男57例，女31例，平均年齡（63.01±13.33）歲。納入患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。排除標準：近1年內有鐵劑使用史；近6個月有嚴重出血；感染、血色病、貧血以及腫瘤等；肝腎功能不全；罹患其他內分泌疾病。頸動脈內膜中層厚度的測定采用頸動脈彩超。根據CIMT將患者分為非頸動脈粥樣硬化組（NCAS組）22例，CIMT＜1.0mm；頸動脈粥樣硬化組（CAS組）66例，CIMT≥1.0mm或發生局部斑塊。

1.2研究方法

1.2.1一般情況及代謝參數 記錄患者的年齡、血壓、性別及病程。患者禁食10h，于次日空腹抽取靜脈血，測定C反應蛋白（CRP）、血常規、SF、空腹血糖（FPG）、肝腎功能、血脂、尿酸（UA）、糖基化血紅蛋白（HbA1c）、C 肽（C-Peptide）及胰島素（insulin）等。其中SF正常參考值為16.4～293.9ng/ml，SF＞293.9ng/ml為升高。留取晨尿行尿微量白蛋白測定。

1.2.2超聲測定CIMT 測定方法：患者取平臥位，暴露頸部，頭偏向對側，沿血管長軸方向測定兩側頸總動脈后壁。頸動脈內膜中層厚度是指頸動脈內膜內表面到中層外表面之間的垂直距離。測定部位：在頸總動脈交叉處及前后1cm處，測量3次，注意避開粥樣硬化斑塊，取3次測定的平均值作為CIMT。

1.3統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。定量資料中呈正態分布者以均數±標準差（±s） 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；呈偏態分布者以中位數（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用獨立樣本非參數檢驗Mann-Whitney U法。定性資料用率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；采用Logistic回歸模型對影響因素進行分析，計算其OR值及95%可信區間。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組臨床資料比較 與NCAS組相比，CAS組年齡大，病程長，甘油三酯、收縮壓、尿微量白蛋白、UA和SF水平均顯著增高，差異有統計學意義（P＜0.05），其他指標兩組間無統計學差異（P＞0.05），見表1。

2.2血清鐵蛋白水平與各指標的關系 T2DM患者血清SF水平與各變量Spearman相關分析顯示，SF與總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、低密度脂蛋白膽固醇呈正相關（P＜0.05），相關性分析見表2。

表1　NCAS組及CAS組患者一般情況比較

表2　血清SF與各指標之間相關性分析

2.3Logistic回歸分析 以年齡、病程、TG、收縮壓、SF、尿微量白蛋白和UA為自變量，以是否合并頸動脈粥樣硬化為因變量行Logistic回歸分析。結果顯示，鐵蛋白、TG、病程、年齡是合并頸動脈粥樣硬化的獨立相關因素（P＜0.05），SF、TG 水平越高，病程越長，年齡越大，合并頸動脈粥樣硬化的概率越大，見表3。

表3　Logistic回歸分析

3　討論

研究顯示，與非糖尿病患者相比，T2DM患者合并AS風險明顯升高，且早期就可能出現，預后相對較差[3]。頸動脈是T2DM大血管病變的檢測窗口，CIMT是無癥狀動脈硬化無創、有效的檢測方法[4]。

SF是人體中鐵儲存的主要形式，SF水平相對平穩，能夠客觀地體現人體中鐵儲存的狀態。近年研究表明,體內鐵代謝紊亂（主要為鐵過多引起的鐵超負荷）與糖代謝、脂代謝異常、血管內皮功能障礙和AS等關系密切[5]。本研究中CAS組患者血清SF水平顯著高于NCAS組，推測血清SF水平上升可能與T2DM患者頸動脈粥樣硬化相關。進一步分析發現，T2DM患者血清SF水平與FPG、ALT、AST、TG、TC和LDL-C呈正相關。短期血糖水平增高可能會使動脈管壁中過氧化物增多，誘導鐵代謝失調，而長期高血糖使2型糖尿病患者體內氧化應激及脂質過氧化增加。目前認為，血脂異常是導致AS的首要危險因素。脂質在局部集聚致斑塊形成，是一種慢性炎癥的演變過程，最終可誘發動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成。有研究認為，鐵誘導的受損能夠削弱T2DM患者胰島β細胞自身的儲備功能，增加血糖控制難度，加重T2DM及其并發癥[6]。鐵儲備過高導致糖代謝紊亂，從而影響患者的脂質代謝，提示T2DM患者血清SF水平升高可能通過糖脂代謝紊亂加速AS的發生和發展。

Logistic回歸分析顯示，鐵蛋白、TG、病程、年齡是T2DM合并CAS的高危因素。年齡越大、T2DM病程越長，CAS的發生率越高，本研究所得結論與既往文獻相符[7，8]。同時，血清SF水平升高與2型糖尿病患者CAS發生關系密切。體內鐵儲存過多引起AS的可能機制包括：過量鐵進入細胞，在內皮細胞、平滑肌細胞、淋巴細胞及巨噬細胞內，經鐵催化的Haber-Weiss反應，誘導LDL-C氧化，氧化的LDL-C被組織巨噬細胞上的清道夫受體識別、吞噬，泡沫細胞形成，出現最早的粥樣硬化病變脂質條紋。另外，氧化后的LDL-C可以趨化白細胞，同時減少巨噬細胞釋放出血管壁，誘導血管內皮受損，刺激血管平滑肌細胞增殖[9]，且鐵超負荷引起的氧化應激，因損害氧化亞氮介導的內皮舒張機制，削弱了血管內皮依賴性舒張功能[10～12]，促進AS進展。另外，Pratico等[13]發現血清SF能夠活化血小板，促血小板聚集，使AS的進展加快。Li等[14]研究顯示，在動脈粥樣硬化斑塊內，轉鐵蛋白受體1的表達與鐵蛋白累積和巨噬細胞浸潤有關，進而誘導動脈粥樣硬化的形成甚至斑塊破裂。本研究未提示FPG、HbA1c、TC、LDL-C是CAS的獨立危險因素，與既往研究結果不一致，可能由于本研究樣本量較小，且入選患者均為住院患者，大多存在近期血糖控制不佳，而CAS的形成是一個緩慢的過程，兩者存在病情的不平行之處。高血脂是致CAS的危險因素，在本研究中CAS組患者TG水平顯著高于NCAS組，與CAS密切相關，而TC、LDL-C兩組間無統計學差異，可能與T2DM患者大多合并血脂紊亂，且相較于貝特類藥物，較多地選用了他汀類藥物有關。

綜上所述，本研究證實了血清鐵蛋白與T2DM動脈粥樣硬化兩者間的相關性。檢測SF水平對評估T2DM外周血管粥樣硬化有一定臨床意義。針對超標者，需限制鐵元素的攝入，防止鐵過負荷狀態加劇，已有研究者提出，通過增加鐵的消耗，可預防大血管病變的發生[8]。但對于以上兩者間的相關性，目前僅止于臨床觀察，尚缺乏進一步的基礎研究闡明，如尋找鐵和LDL-C彼此作用位點及具有催化活性的鐵的來源，為臨床治療提供幫助。