不同方法動(dòng)脈內(nèi)灌注維拉帕米治療腦血管痙攣的對(duì)比研究

周新民 蔣劍鋒 葉富華 徐裕

腦血管痙攣是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后常見(jiàn)的臨床并發(fā)癥，根據(jù)臨床癥狀又分為無(wú)癥狀型腦血管痙攣和癥狀型腦血管痙攣，其中癥狀型腦血管痙攣可達(dá)30%左右，部分患者可造成永久的神經(jīng)功能障礙。“3H”治療是較經(jīng)典的抗腦血管痙攣治療措施，但此法缺乏高級(jí)別臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加之肺水腫等并發(fā)癥，現(xiàn)指南已不推薦。然而隨著介入技術(shù)的發(fā)展，血管內(nèi)介入治療是一種重要的可選擇的治療方案，我科于2011年1月～2016年10月使用選擇性和超選擇性動(dòng)脈內(nèi)灌注維拉帕米共治療腦血管痙攣51例并進(jìn)行臨床觀察，對(duì)兩種方法效果進(jìn)行對(duì)照分析，以選擇更佳的灌注治療方法。

1　材料與方法

1.1一般資料 選擇2011年1月～2016年10月我科經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)灌注維拉帕米治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者共51例。男22例，女29例，年齡37～67歲，平均（50.49±6.46）歲。Hunt-Hess 分級(jí)I級(jí)6例，Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)21例，Ⅳ級(jí)7例。CT的Fisher分級(jí)：Ⅱ級(jí)11例，Ⅲ級(jí)27例，Ⅳ級(jí)13例。動(dòng)脈瘤位置：頸內(nèi)動(dòng)脈瘤（含后交通、床突段、頸動(dòng)脈分叉部）19例，前交通動(dòng)脈瘤14例，大腦中動(dòng)脈瘤13例，基底動(dòng)脈瘤2例，椎動(dòng)脈小腦后小動(dòng)脈瘤2例，胼周動(dòng)脈瘤1例。見(jiàn)表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)脈術(shù)后患者，包括開(kāi)顱夾閉和介入手術(shù)；②有臨床癥狀，符合腦血管痙攣表現(xiàn)，并排除繼發(fā)性腦積水及遲發(fā)性顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染、水電解質(zhì)紊亂等惡化因素；③經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢測(cè)，顱底主要分支血流速度增快，平均流速＞120cm/s，或者大腦中動(dòng)脈血流流速峰值＞200cm/s；④數(shù)字減影血管造影（DSA）證實(shí)患者存在明顯的腦血管痙攣，大動(dòng)脈管徑縮小超過(guò)25%以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有維拉帕米使用禁忌證者；②合并重要臟器衰竭等生理狀況差，無(wú)法耐受者；③告知家屬利弊，患者和/或家屬拒絕超選擇灌注治療者；④難以隨訪者。

表1　兩組患者一般資料比較（例）

1.2治療方法 兩組均首先進(jìn)行全腦血管造影，明確腦血管痙攣的部位和程度，尤其是與其癥狀相關(guān)的血管優(yōu)先進(jìn)行處理。選擇性灌注組使用5F造影管置于痙攣血管相應(yīng)的頸內(nèi)動(dòng)脈或椎動(dòng)脈內(nèi)，頸內(nèi)動(dòng)脈達(dá)頸總動(dòng)脈分叉部以上2cm，椎動(dòng)脈內(nèi)近段，將每5mg維拉帕米稀釋至10ml生理鹽水內(nèi)作為一個(gè)灌注劑量，于1min內(nèi)通過(guò)導(dǎo)管于相應(yīng)動(dòng)脈內(nèi)注射完畢，然后復(fù)查造影并比較痙攣血管是否改善，如果痙攣仍然嚴(yán)重可以重復(fù)注射，每根血管內(nèi)重復(fù)注射不超過(guò)3次。超選擇性灌注組使用5F或6F導(dǎo)引導(dǎo)管置于痙攣血管相應(yīng)的頸內(nèi)動(dòng)脈或椎動(dòng)脈內(nèi)，通過(guò)導(dǎo)引導(dǎo)管，在微導(dǎo)絲導(dǎo)引下將1.7～2.6F微導(dǎo)管送入痙攣血管近端M1或A1段以及基底動(dòng)脈內(nèi)，將每5mg維拉帕米稀釋至10ml生理鹽水內(nèi)作為一個(gè)灌注劑量，于5min內(nèi)通過(guò)微導(dǎo)管于相應(yīng)動(dòng)脈內(nèi)注射完畢，每根血管內(nèi)重復(fù)注射不超過(guò)3次。在使用微導(dǎo)管和普通造影管灌注維拉帕米時(shí)，根據(jù)術(shù)中情況，可選擇每次5mg階梯灌注，正常壓力手推注射即可，單個(gè)患者劑量一般不超過(guò)20mg。術(shù)中監(jiān)測(cè)心電和血壓，在灌注治療中需注意操作時(shí)動(dòng)作輕柔，導(dǎo)引導(dǎo)管到達(dá)頸內(nèi)動(dòng)脈巖段即可，不要過(guò)多刺激血管，避免加重血管痙攣。

1.3觀察指標(biāo) 灌注完成后觀察影像學(xué)改善情況，造影結(jié)果由兩名以上高年資醫(yī)師讀片，血管痙攣程度評(píng)判參考Schneck[1]和Otawara[2]標(biāo)準(zhǔn)分為3級(jí)：無(wú)痙攣、輕中度痙攣（直徑減少60%以內(nèi)）、嚴(yán)重痙攣（直徑減少60%以上）。灌注治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者血壓、心率。灌注前后進(jìn)行TCD檢查，記錄痙攣嚴(yán)重側(cè)大腦中動(dòng)脈（MCA）和大腦前動(dòng)脈（ACA）的平均血流速度（mBFV）。觀察和記錄灌注后患者癥狀改善情況。隨訪半年以上，觀察患者預(yù)后情況，記錄GOS評(píng)分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件，定量資料兩組比較采用t檢驗(yàn)，定性資料兩組比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組療效比較 兩組均無(wú)死亡和植物生存情況。選擇性組影像學(xué)改善率為87.5%（21/24），超選擇性組為92.6%（25/27），超選擇性組可提高患者的影像學(xué)改善率，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.096）。選擇性組癥狀改善率為70.8%（17/24），超選擇性組為88.9%（24/27），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035）。預(yù)后良好者選擇性組20例（83.3%），超選擇性組25例（92.6%）；中度病殘選擇性組3例，超選擇性組1例；重度病殘選擇性組1例，超選擇性組1例，兩組間預(yù)后良好者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2兩組血流動(dòng)力學(xué)及TCD監(jiān)測(cè)結(jié)果比較 兩組對(duì)血流動(dòng)力學(xué)（心率和血壓）的影響均不明顯且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而對(duì)腦血流改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2　兩組灌注方法血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（血壓、心率）及TCD監(jiān)測(cè)結(jié)果比較

3　討論

腦血管痙攣是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)70%左右，其中17%～40%可并發(fā)神經(jīng)功能障礙，是動(dòng)脈瘤術(shù)后患者病情惡化致死致殘的重要因素。防治腦血管痙攣的方法主要有藥物治療、血液動(dòng)力學(xué)方面治療、局部血塊清除、血管內(nèi)治療及綜合治療[3]。近年來(lái)隨著介入技術(shù)的發(fā)展，血管內(nèi)介入治療腦血管痙攣逐漸成為可選的治療方案之一。

在動(dòng)脈瘤術(shù)后進(jìn)行擴(kuò)容等一系列基本治療后，如果患者出現(xiàn)血管痙攣相關(guān)的神經(jīng)功能惡化，特別是術(shù)后3～5d出現(xiàn)的神經(jīng)功能惡化要高度懷疑腦血管痙攣的發(fā)生，有時(shí)也稱延遲性缺血性神經(jīng)功能障礙（DIND）或延遲性腦缺血（DCI）。血管內(nèi)介入治療腦血管痙攣是一般治療后一種重要補(bǔ)充和選擇，已經(jīng)成為處理術(shù)后棘手的腦血管痙攣不可或缺的手段[4]。血管內(nèi)治療的方法主要有經(jīng)皮血管內(nèi)成形術(shù)（PTA）以及通過(guò)導(dǎo)管在動(dòng)脈血管內(nèi)局部灌注藥物擴(kuò)張痙攣血管的方法達(dá)到治療的目的，后者又稱為化學(xué)血管成形術(shù)[3]。

動(dòng)脈內(nèi)灌注的藥物主要為動(dòng)脈血管擴(kuò)張藥或鈣離子拮抗劑，如罌粟堿、尼莫地平、米利酮、尼卡地平、維拉帕米、法舒地爾等[5，6]。各種藥物各具優(yōu)缺點(diǎn)，尼卡地平屬于二氫吡啶鈣通道阻滯劑，是臨床常用的動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血抗腦血管痙攣藥物，在動(dòng)脈內(nèi)灌注治療腦血管痙攣時(shí)有一定效果[7]，Shah等[8]聯(lián)合使用尼卡地平和硫酸鎂超選擇性灌注顯示患者有良好的耐受性。但抗腦血管痙攣的同時(shí)尼卡地平也有降血壓作用，若擴(kuò)血管的同時(shí)，造成明顯的血壓下降，導(dǎo)致腦血流量減少，腦灌注不足，進(jìn)而導(dǎo)致腦缺血，不僅達(dá)不到治療效果反而會(huì)加重患者病情。近年來(lái)維拉帕米開(kāi)始廣泛應(yīng)用于腦血管痙攣，在美國(guó)維拉帕米已經(jīng)成為最常使用的治療腦血管痙攣的灌注藥物[9]。維拉帕米是一種非二氫吡啶鈣通道阻滯劑，它能夠抑制動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的電壓門鈣通道，減少平滑肌細(xì)胞L-型鈣通道內(nèi)鈣的流入，從而擴(kuò)張血管。有報(bào)道表明，維拉帕米可以擴(kuò)張不同類型的動(dòng)脈血管，最顯著作用于前毛細(xì)血管[10]。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)顯示，動(dòng)脈內(nèi)灌注維拉帕米對(duì)腦卒中腦缺血的腦組織有較好的保護(hù)作用，甚至觀察到腦梗死體積減小[11]。研究也表明動(dòng)脈內(nèi)灌注維拉帕米治療不會(huì)增加顱內(nèi)壓，因此維拉帕米比其他血管擴(kuò)張藥更具可靠性和安全性[12，13]。Keuskamp等[14]使用大劑量維拉帕米于動(dòng)脈瘤灌注治療10例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者，并評(píng)價(jià)對(duì)心率、血壓及顱內(nèi)壓的影響，結(jié)果12次治療中有8次神經(jīng)功能改善，同時(shí)患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、顱內(nèi)壓及腦灌注壓無(wú)明顯變化。我們?cè)鲞^(guò)動(dòng)脈內(nèi)灌注維拉帕米治療腦血管痙攣的劑量和安全性方面的研究表明[15]，通過(guò)普通造影管選擇性動(dòng)脈血管內(nèi)灌注維拉帕米安全有效，尤其在血流動(dòng)力學(xué)方面優(yōu)勢(shì)明顯，血壓和心率無(wú)明顯變化，中等劑量的階梯式灌注可使多數(shù)患者獲益。

本研究結(jié)果表明，灌注治療后較灌注治療前患者影像學(xué)均發(fā)生明顯改善，且超選擇性組較選擇性組患者影像學(xué)改善率高，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種方法均能改善患者癥狀，說(shuō)明灌注治療的有效性，進(jìn)一步分析顯示，超選擇性組與選擇性組在改善患者癥狀方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可見(jiàn)某些患者灌注后影像學(xué)并未發(fā)生明顯變化，但癥狀較前好轉(zhuǎn)，提示灌注治療動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣效果明確，且超選擇性灌注治療較選擇性治療對(duì)改善患者癥狀更有效。同時(shí)檢測(cè)灌注治療前后患者痙攣嚴(yán)重側(cè)MCA、 ACA的mBFV，結(jié)果與DSA影像學(xué)相符，灌注后患者腦血管痙攣情況得到改善。然而某些患者灌注后影像學(xué)并未發(fā)生明顯變化，但術(shù)后癥狀改善，可能與個(gè)體對(duì)藥物的敏感性不同及腦血管自身的順應(yīng)性相關(guān)，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪，結(jié)果顯示兩組預(yù)后差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明僅使用造影管的選擇性動(dòng)脈內(nèi)灌注已經(jīng)可以充分發(fā)揮其改善腦血管痙攣的作用，局部超選擇性灌注可能對(duì)局部血管的即時(shí)擴(kuò)張效果更明顯些。灌注治療期間兩組均顯示有效且無(wú)明顯的并發(fā)癥或副作用，對(duì)血壓、心率影響不明顯。

綜上所述，動(dòng)脈血管內(nèi)選擇性灌注和超選擇性灌注維拉帕米治療腦血管痙攣均有一定的療效，無(wú)明顯灌注相關(guān)并發(fā)癥，同時(shí)對(duì)全身血流動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響，是血管內(nèi)介入治療腦血管痙攣安全、可靠、有效的方法。但超選擇性灌注是否優(yōu)于選擇性灌注還需要更多的樣本證實(shí)和更深入的研究。