血清25羥維生素D與新生兒感染性肺炎的關(guān)系研究

劉梁，宋紅，周川，李晶晶，馮曉霞

感染性肺炎是新生兒時期的常見病之一，也是引起新生兒死亡的重要原因，全世界每年約200萬兒童死于新生兒肺炎［1］。肺炎與機體免疫功能有關(guān)，有研究顯示維生素D作為一種脂溶性維生素，除可以維持體內(nèi)鈣穩(wěn)定外，還可以調(diào)節(jié)機體免疫，與機體炎性反應(yīng)、損傷修復(fù)等過程密切相關(guān)［2］，在機體抵抗肺部感染的過程中具有重要作用［3］。25羥維生素D〔25-（OH）D〕檢測是衡量維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)［1］。目前關(guān)于兒童肺部感染與維生素D水平相關(guān)性的研究較多［4］，但在新生兒中的報道仍較少。本研究通過檢測感染性肺炎患兒的血清25-（OH）D水平并分析其與炎性指標(biāo)的相關(guān)性，來探討維生素D與新生兒感染性肺炎的關(guān)系，從而為臨床防治感染性肺炎提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年8月—2017年7月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的患有感染性肺炎的新生兒65例，根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為輕癥肺炎組34例、重癥肺炎組31例；另于同期在本院收集健康新生兒60例為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生后24 h內(nèi)入院；（2）37周≤胎齡＜42周；（3）羊水清；（4）對照組新生兒無感染表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有窒息史；（2）患有吸入性肺炎、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒濕肺、敗血癥；（3）患有先天性心臟病、消化道或呼吸道畸形等其他先天性疾病；（4）患有免疫缺陷病或有相關(guān)家族史；（5）臨床資料不完整。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，納入新生兒父母均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 感染性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實用新生兒學(xué)》中的相應(yīng)內(nèi)容。感染性肺炎患兒的主要癥狀包括：體溫不穩(wěn)定、呼吸暫停、反應(yīng)差、呼吸音粗糙、肺部啰音、昏迷抽搐，嚴(yán)重時出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭。影像學(xué)表現(xiàn)包括：（1）雙肺廣泛點狀浸潤影；（2）片狀、大小不一、不對稱的浸潤影；（3）雙肺彌漫性模糊影，陰影密度深淺不一；（4）兩肺門旁及內(nèi)代肺野間質(zhì)索條影［1］。

具備以下任1項即可診斷為重癥肺炎：（1）吸入氣中的氧濃度分?jǐn)?shù)（fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2）≥60%條件下，不能維持動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）≥ 92%；（2）休克；（3）呼吸頻率增快，脈速伴嚴(yán)重呼吸窘迫和多器官功能衰竭，伴或不伴動脈血氧分壓（PaO2）升高；（4）反復(fù)呼吸暫停或出現(xiàn)慢而不規(guī)則的呼吸［5］。

1.3 研究方法 通過查閱病歷系統(tǒng)，收集兩組的基本情況，包括性別、胎齡、出生體質(zhì)量、生產(chǎn)方式、出生季節(jié)、母親孕期患病情況等。由本院醫(yī)師在新生兒出生后24 h內(nèi)抽取靜脈血5 ml，送至實驗室采用酶標(biāo)儀（美國MDS公司生產(chǎn)）檢測血清25-（OH）D、鈣離子（Ca2+）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）水平，試劑盒由英國IDS公司提供。根據(jù)兒童微量營養(yǎng)素缺乏防治建議，以血清25-（OH）D＞20.0 μg/L 為正常，15.0～20.0 μg/L 為不足，5.1～14.9 μg/L為缺乏，≤5.0 μg/L為嚴(yán)重缺乏［6］，本研究以≤15.0 μg/L計算缺乏率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布及近似正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料多組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗，組間兩兩比較采用Nemenyi法；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組基本情況比較 3組性別、胎齡、出生體質(zhì)量、生產(chǎn)方式、出生季節(jié)、母親孕期患高血壓的比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 3組實驗室檢測指標(biāo)比較 3組血清Ca2+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組血清25-（OH）D、PCT、CRP、IL-6水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中，輕癥肺炎組、重癥肺炎組血清25-（OH）D、PCT、CRP、IL-6水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；輕癥肺炎組血清25-（OH）D、PCT、CRP、IL-6水平與重癥肺炎組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 3組血清25-（OH）D缺乏水平比較 感染性肺炎患兒的25-（OH）D缺乏率為96.9%（63/65），對照組新生兒的25-（OH）D缺乏率為80.0%（48/60），二者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.984，P＜0.05）。

3組血清25-（OH）D缺乏水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（H=39.959，P＜0.05）。其中，輕癥肺炎組、重癥肺炎組血清25-（OH）D缺乏水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2值分別為17.145、35.208，P＜0.05）；輕癥肺炎組血清25-（OH）D缺乏水平與重癥肺炎組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.910，P＜0.05，見表 3）。

2.4 感染性肺炎患兒血清25-（OH）D與Ca2+、PCT、CRP、IL-6水平的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)結(jié)果顯示，血清PCT、IL-6水平與血清25-（OH）D水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；血清Ca2+、CRP水平與血清25-（OH）D水平無相關(guān)關(guān)系（P＞0.05，見表4）。

3 討論

感染性肺炎作為新生兒肺炎中重要的一類，多由各類感染引起，且與自身免疫功能密切相關(guān)。新生兒的免疫功能尚不健全，屏障功能較差，當(dāng)發(fā)生感染時，免疫功能低下，可能造成病情隱匿及病程延長。維生素D作為一種重要的類固醇激素，既可以在肺組織激活，也可以在肺組織發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，而且能加速誘導(dǎo)肺部的免疫應(yīng)答，同時減少炎性反應(yīng)的發(fā)生［7］。機體正常的免疫調(diào)節(jié)作用需各淋巴亞群維持一定比例和數(shù)量才能維持，維生素D可刺激單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及呼吸道上皮細(xì)胞抗菌肽的表達(dá)， 來預(yù)防呼吸道感染［8］。

表1 3組基本情況比較Table 1 Basic information in the controls，neonates with mild infectious pneumonia and those with severe infectious pneumonia

表2 3組實驗室檢測指標(biāo)比較（±s）Table 2 Serum levels of 25-（OH）D，Ca2+，PCT，CRP and IL-6 in the controls，neonates with mild infectious pneumonia and those with severe infectious pneumonia

表2 3組實驗室檢測指標(biāo)比較（±s）Table 2 Serum levels of 25-（OH）D，Ca2+，PCT，CRP and IL-6 in the controls，neonates with mild infectious pneumonia and those with severe infectious pneumonia

注：與對照組比較，aP＜0.05；與輕癥肺炎組比較，bP＜0.05；25-（OH）D=25羥維生素D，Ca2+=鈣離子，PCT=降鈣素原，CRP=C反應(yīng)蛋白，IL-6=白介素6

組別 例數(shù) 25-（OH）D（μg/L） Ca2+（mmol/L） PCT（μg/L） CRP（mg/L） IL-6（ng/L）對照組 60 17.5±2.9 2.4±0.2 0.06±0.03 2.3±0.8 4.3±1.9輕癥肺炎組 34 10.9±5.0a 2.3±0.3 0.21±0.14a 2.6±1.9a 28.8±10.8a重癥肺炎組 31 7.4±3.3ab 2.4±0.4 0.55±0.35ab 4.7±4.3ab 43.4±31.8ab F值 85.676 1.423 66.198 10.964 60.388 P 值 ＜0.001 0.245 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 3組25-（OH）D缺乏水平比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of 25-（OH）D deficiency rate between the controls，neonates with mild infectious pneumonia and those with severe infectious pneumonia

表4 感染性肺炎患兒血清25-（OH）D水平與血清Ca2+、PCT、CRP、IL-6水平的相關(guān)性分析Table 4 Correlations of 25-（OH）D with Ca2+，PCT，CRP and IL-6 among the neonates with infectious pneumonia

有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D的缺乏與反復(fù)呼吸道感染有關(guān)，補充維生素D可提高重癥肺炎的療效，減輕并發(fā)癥，縮短療程［9-10］。然而在治療肺炎的過程中，醫(yī)生通常注重抗生素的應(yīng)用，而對維生素D的缺乏關(guān)注較少。本研究發(fā)現(xiàn)，感染性肺炎患兒的血清25-（OH）D水平低于未感染的新生兒，且重癥肺炎患兒的血清25-（OH）D水平更低。推測維生素D越低，重癥肺炎可能性越大，維生素D缺乏程度越嚴(yán)重，肺炎越嚴(yán)重。當(dāng)維生素D含量低時，外周血T淋巴細(xì)胞數(shù)會減少，單核巨噬細(xì)胞的吞噬殺傷能力也會減弱，抗菌蛋白合成分泌減少，免疫球蛋白水平低下，導(dǎo)致呼吸道抵抗力降低，增加呼吸道易感性，更易發(fā)生肺炎［11］。是否可以推斷低水平的25-（OH）D是新生兒感染性肺炎的又一危險因素？ISHIKAWA等［12］研究發(fā)現(xiàn)維生素D具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，包括免疫介導(dǎo)性疾病在內(nèi)的多種疾病都與維生素D缺乏有關(guān)。GREULICH等［13］認(rèn)為維生素D在炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)和抗感染的過程中具有很大的作用。感染性肺炎的新生兒的免疫功能相對較差，重癥肺炎的新生兒尤為明顯。當(dāng)體內(nèi)維生素D水平升高時，可能提高自身免疫力，促進(jìn)肺炎的好轉(zhuǎn)，這也提示維生素D水平可能具有預(yù)測肺炎進(jìn)展的價值［14］。LU等［15］發(fā)現(xiàn)肺炎組的25-（OH）D水平明顯低于對照組，且肺炎組維生素D缺乏率（71.4%）明顯高于對照組（19.3%）。本研究中，感染性肺炎患兒的25-（OH）D缺乏率為96.9%，高于對照組的80.0%，與上述研究結(jié)果相似。

機體存在感染時PCT、CRP、IL-6等炎性指標(biāo)會提示異常，本研究發(fā)現(xiàn)，輕癥肺炎組、重癥肺炎組血清PCT、CRP、IL-6水平高于對照組，25-（OH）D水平低于對照組。但與既往研究中檢測的血清PCT、CRP水平相比［16］，本研究中肺炎患兒的PCT、CRP水平升高幅度較小。考慮是新生兒因機體發(fā)育不成熟，免疫狀態(tài)低下，感染時CRP水平常不能迅速升高［17］，PCT在接觸感染的 2～4 h 內(nèi)開始釋放，6～8 h 才達(dá)到高峰［18］，這可能與檢測時間有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)感染性肺炎患兒的血清25-（OH）D水平與血清PCT、IL-6水平呈負(fù)相關(guān)，但與血清CRP水平無相關(guān)關(guān)系，與既往研究一致［19-20］。但也有研究結(jié)果顯示，血清25-（OH）D水平與血清PCT水平無相關(guān)關(guān)系，影響血清25-（OH）D水平的因素較多，除炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度外，可能還包括炎性反應(yīng)部位、機體反應(yīng)性等［21］。也有研究認(rèn)為，由于維生素D缺乏，影響免疫細(xì)胞發(fā)揮正常作用，當(dāng)病原體再次侵入時，會激活相應(yīng)受體并將信號擴(kuò)大化，導(dǎo)致炎性遞質(zhì)大量釋放［22-23］，但具體機制尚不明確，仍有待進(jìn)一步探討。

綜上所述，維生素D與新生兒感染性肺炎具有一定的相關(guān)性，而且維生素D水平在一定程度上可以反映肺炎的嚴(yán)重程度，因此，監(jiān)測維生素D水平在新生兒感染性肺炎的病情評估方面有一定的臨床價值。但本研究觀察病例尚少，未進(jìn)行治療效果及預(yù)后的評測，還需要進(jìn)一步深入研究。

作者貢獻(xiàn)：劉梁進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；劉梁、周川、李晶晶、馮曉霞進(jìn)行研究的實施與可行性分析；宋紅進(jìn)行論文的中、英文修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。