27例乳腺實性乳頭狀癌臨床病理特征及預后分析

孔 源 潘婷婷 馬小鵬 鄧福生

乳腺實性乳頭狀癌(solid papillary carcinoma, SPC)是一種罕見的乳腺癌，占乳腺癌比例不足1%， Maluf等[1]1995年首次提出SPC的概念，2012年WHO乳腺腫瘤分類[2-3]將SPC定義為特殊類型的乳頭狀癌，以致密排列、膨脹性生長、富含細胞的結節為特征，并將其分為原位癌和浸潤性癌2種類型。現回顧性分析27例SPC患者臨床病理資料，旨在增進對SPC臨床病理特征的認識，探討其免疫表型特點，深入認識SPC的生物學行為及預后特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入研究的病例均選自中國科學技術大學附屬第一醫院普外科甲狀腺乳腺診療中心2013年1月至2017年7月收治的乳房腫塊或者乳頭溢液患者，經手術切除腫塊，2名病理醫生閱片診斷，符合2012年乳腺腫瘤WHO分類[2]中SPC的形態學描述，包括伴有黏液癌、神經內分泌癌等浸潤性癌的病例，共納入27例，其中單純SPC患者12例，SPC伴有不同程度浸潤性癌者15例。

1.2 觀察指標及隨訪 收集所有患者的臨床病例資料,包括確診時年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤數目、淋巴結轉移情況、組織學分級以及腫瘤TNM分期等。所有患者隨訪資料完整，隨訪截止日期為2017年7月31日。無病生存期(disease free survival, DFS)定義為從手術之日至影像學證實腫瘤復發或者轉移，或者由于任何原因導致死亡的時間。總生存期(overall survival, OS)定義為從手術之日到因任何原因所致死亡的時間或隨訪截止。

1.3 免疫組織化學染色 將手術切除的乳房腫塊標本經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規連續切片(4 μm) ，先行HE 染色，然后按說明書行免疫組化SP法染色。雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)、Ki-67、突觸素(synaptic element syn，Syn)、嗜鉻素A (chromogranin A，CgA)、神經細胞黏連分子(neural cell adhesion protein，CD56) 染色結果取自我院病理科常規病理報告，對于病理報告中缺失染色項目，采用SP二步法進行免疫組織化學染色。由2位病理科醫生分別進行染色結果判定及復核。

1.4 熒光原位雜交技術(FISH檢測) 對于免疫組化染色結果，HER-2 (++)病例進一步進行FISH檢測，當HER2/CWP17比值> 2.0 或每個細胞中HER-2擴增數目大于6定義為HER-2陽性[4]。

2 結果

2.1 SPC臨床特征 所有患者均為女性，單純SPC組患者年齡45～68歲，中位年齡66歲，SPC伴有浸潤組患者年齡45 ～ 68歲，中位年齡57歲，患者首診癥狀主要是無痛性乳房腫塊、乳頭溢液或者兩者同時存在。12例單純SPC組患者中8例患者(8/12，66.7%)僅表現為血性乳頭溢液，僅4例患者(4/12，33.3%)因可觸及的乳房腫塊就診；而15例SPC伴有浸潤組中，所有患者均可觸及無痛性乳房腫塊，其中7例(7/15, 46.7%)同時伴有血性乳頭溢液。單純SPC組66.7%患者腫瘤直徑≤2 cm，而SPC伴浸潤組73.3%患者腫瘤直徑>2 cm(且有4例患者腫瘤數目超過2個)，兩組患者腫瘤直徑大小差異有統計學意義(P< 0.05)。單純SPC組12例患者中8例患者接受了前哨淋巴結活檢術，術中冰凍病理提示前哨淋巴結未見明顯癌轉移，故行單純乳房切除術，另4例患者行乳腺改良根治術。SPC伴有浸潤組15例患者中，8例患者行單純乳房切除術，另7例行乳腺癌改良根治術，其中1例患者腫瘤大小約4.5 cm×2 cm，診斷SPC伴浸潤性黏液癌，腋窩淋巴結9/25枚見癌轉移。詳見表1。

2.2 SPC病理特征 大體上，27例患者腫瘤呈實性，邊界較清楚，腫瘤直徑0.3～5.5 cm，質中或韌，偶爾質嫩脆，切面灰白、灰黃或灰褐，其中7例伴有導管內乳頭狀瘤，8例伴有導管擴張，2例伴有囊腫形成，囊內含有暗褐色液體，其余病例無特殊陽性發現。

鏡下：腫瘤細胞圍繞纖維血管軸心呈實性排列，充滿乳腺導管腔內，終末乳腺導管小葉單位呈膨脹性生長。腫瘤細胞形態呈圓形、卵圓形或者短梭形，大小較一致，腫瘤細胞之間界限清楚，胞質豐富，呈嗜酸性細顆粒或淡染透明，細胞核居中或偏位，呈圓形、卵圓形、長梭形或短梭形，核染色質纖細、淡染，核仁小，位置居中，有時核仁不明顯，細胞核級別較低，輕-中度異型，核分裂象少見，多< 5/10 高倍視野 (high power field，HPF)。HE染色可見腫瘤細胞黏液分泌，細胞內外可見黏液，可形成黏液湖。27例患者中有15例伴有浸潤性癌，其中4例同時出現神經內分泌癌和黏液腺癌，5例僅出現神經內分泌癌，6例為SPC伴有微浸潤。詳見圖1。

免疫組化結果顯示，兩組間Ki-67表達差異有統計學意義(P<0.05)，其余如激素受體ER、PR、HER-2以及神經內分泌指標如Syn、CgA和CD56表達差異無統計學意義(P>0.05)。1例單純SPC患者HER-2免疫組化表達呈2+，經FISH檢測顯示無擴增，1例SPC伴有浸潤者顯示HER-2陽性表達。單純SPC組75%患者Syn陽性，58.3%患者CgA陽性，SPC伴浸潤組66.7%患者Syn陽性，46.7%患者顯示CgA陽性。單純SPC組75%患者Ki-67表達≤14%，而SPC伴浸潤組僅4例患者(26.7%)Ki-67呈低表達。詳見圖2、表2。

表1 單純SPC與SPC伴有浸潤性癌患者臨床資料對比[例(%)]

注：SPC為乳腺實性乳頭狀癌

2.3 治療與預后 單純SPC組12例患者中8例患者接受了前哨淋巴結活檢術，術中冰凍病理提示前哨淋巴結未見明顯癌轉移，故行單純乳房切除術，另4例患者行乳腺改良根治術。SPC伴有浸潤組15例患者中，8例患者行單純乳房切除術，另7例行乳腺癌改良根治術，其中1例患者腋窩淋巴結9/25枚見癌轉移。單純SPC組12例患者、SPC伴浸潤組2例患者術后僅接受了內分泌治療，口服他莫昔芬或者來曲唑；SPC伴浸潤組中1例伴有腋窩淋巴結轉移的患者，至隨訪截止日期，已完成術后輔助化療及放療，目前內分泌治療中；

表2 單純SPC和SPC伴有浸潤性癌患者免疫組織化學染色結果比較[例(%)]

注：SPC為乳腺實性乳頭狀癌

圖1 實性乳頭狀癌HE染色結果

注：A為乳腺終末導管呈膨脹性擴張，形成不規則形或卵圓形界限清楚的結節狀團塊，結節被纖維組織分隔 (×40)；B為腫瘤細胞圍繞纖維血管束呈柵欄狀排列形成假菊形團樣結構 (×200 )；C為腫瘤細胞外可見局灶黏液 (×400 )

圖2 實性乳頭狀癌免疫組織化學染色結果

注：A為腫瘤細胞ER強表達 (×200)，B為腫瘤細胞PR強表達(×200)，C為腫瘤細胞顯示突觸素Syn彌漫陽性表達 (×200)，D為腫瘤細胞CD56陽性表達 (×200)，E為腫瘤細胞HER-2陰性表達 (×200)，F為腫瘤細胞Ki-67低表達(×200)

其余12例患者術后均接受了多西他賽聯合環磷酰胺化療4個療程，化療結束后均行內分泌治療。27例患者總體生存期4.5 ～ 47.5個月，中位生存時間19.5個月，平均OS為23.9個月，至隨訪截止日期，所有患者均未出現復發或者轉移，無腫瘤相關死亡。

3 討論

SPC是一種罕見的乳腺惡性腫瘤，好發于老年女性的乳腺非典型性乳頭狀病變，具有特殊的臨床和病理學特征。本組27例患者平均發病年齡為59.2歲，僅3例患者年齡小于50歲，SPC好發于老年女性，這與國內外相關報道一致[5-7]。乳頭血性溢液是SPC突出的臨床表現，尤其是單純SPC患者，乳頭溢液常常是其首發表現，本組病例中16例(59.3%)患者伴有乳頭溢液，病變部位主要位于乳頭及乳暈周圍，部分病例伴有乳腺導管擴張及囊腫形成。因此，對于伴有血性乳頭溢液，尤其是無明顯乳房腫塊的老年女性，應想到本病的可能。本研究發現，單純SPC和SPC伴有浸潤患者腫瘤大小具有顯著差異，這說明可能伴有浸潤者腫瘤生長速度快于單純SPC患者。本組中所有患者無遠處器官或骨轉移，僅1例SPC伴有浸潤患者存在腋窩淋巴結微轉移，說明SPC腫瘤總體侵襲性不高。

SPC的診斷主要依賴于病理學診斷，細針穿刺細胞學診斷SPC有一定難度，很難與其他乳頭狀病變鑒別，乳頭狀病變細胞學涂片病理常有細胞輕度不典型增生，細胞聚集或者細胞分離等特點，因此，細針穿刺細胞學病理不推薦用于SPC的鑒別診斷[8]。而空芯針穿刺活檢結合免疫組化分析在SPC診斷中具有重要作用，當空芯針穿刺活檢病理結果懷疑SPC時，推薦行手術切除，以明確診斷[9]。目前，國內外多項研究[6-7,10-11]證實，SPC分子分型多表現為Luminal A型，即激素受體ER和PR強陽性，HER-2陰性以及Ki-67低表達，當伴有浸潤性癌時，常表現為Luminal B型。本研究結果與文獻報道一致，單純SPC組，Luminal A型患者9例(75%)，伴有浸潤性癌組Luminal A型患者僅4例(26.7%)，連續性變量Ki-67的截斷值14%可以用來預測Luminal型乳腺癌患者的預后，即Luminal A型(HR陽性，Ki-67≤14%，HER-2 陰性)較Luminal B型(HR陽性，Ki-67 >14%，HER-2 陰性)患者具有更好的預后[12-14]。這說明，單純SPC組較SPC伴有浸潤癌組患者具有更好的預后，而在本研究中因是回顧性研究，伴有浸潤性癌的SPC多為近3年收治，并且所有患者無局部復發或遠處轉移，從而無法進行生存分析比較，這需要進一步擴大樣本量，延長隨訪時間進行深入研究。

SPC以及SPC伴有浸潤患者常常伴有神經內分泌化，文獻[1,10]報道，使用突觸素Syn、CD56或CgA作為神經內分泌標記時，50%以上的SPC均顯示伴有神經內分泌，并且通過電鏡可在SPC腫瘤細胞胞質內見到散在分布的密度較高的神經內分泌顆粒。目前，仍缺乏神經內分泌化對于SPC患者預后影響的研究，有研究認為神經內分泌化對于SPC預后無明顯意義，而部分研究認為伴有神經內分泌特征可能預示著SPC患者具有更差的預后[3,10,15-16]。在本研究中，SPC組和SPC伴有浸潤性癌患者神經內分泌化方面無明顯差異，因此，筆者認為SPC并不等同于神經內分泌癌。神經內分泌與臨床預后之間關系不甚明確，并且目前缺少針對神經內分泌的靶向治療，SPC中神經內分泌化對于患者臨床預后的影響以及治療仍需更進一步研究。

對于不伴有浸潤的患者，SPC總體預后較好，對于伴有浸潤的患者，其預后主要取決于浸潤部分的具體情況，浸潤性癌可以導致腫瘤侵襲轉移，包括局部腋窩淋巴結、遠處器官以及骨轉移。Maluf等[1]報道的腋窩淋巴結陰性的SPC伴有浸潤性癌的患者，臨床出現肺轉移，表明對于腋窩淋巴結陰性的SPC伴有浸潤的患者可以發生遠處器官轉移，值得臨床關注。本研究中，16例患者接受前哨淋巴結活檢術，術中病理均提示前哨淋巴結未見明顯癌轉移，另11例患者行腋窩淋巴結清掃術，術后淋巴結病理結果與目前國內外報道結果較一致，即單純SPC組患者無腋窩淋巴結轉移，并且SPC伴有浸潤性癌患者腋窩淋巴結陽性率較低[5-7,10]。所有患者術后無局部復發、遠處轉移以及腫瘤相關死亡，SPC的總體生存期較好。目前認為SPC患者的預后與其手術方式之間的關系不甚明確，可能無顯著影響，因此，對于SPC，足夠范圍的局部手術可能就足夠[17]。目前，對于SPC的治療，各乳腺診療中心乳腺切除率差異較大(7%～88%)，可能與SPC發病率較低，對SPC腫瘤生物學特性認識不足以及可參照的臨床預后資料有限有關[17-19]。筆者認為，對于較小的、境界清楚、缺乏乳腺浸潤證據的以及影像學支持的腋窩淋巴結陰性的患者，病理學診斷排除合并浸潤性癌時，適當的局部擴大切除、前哨淋巴結活檢或者腋窩淋巴結清掃聯合術后內分泌治療可能對于單純SPC治療就足夠，而這需要進行大樣本量多中心的隨機對照前瞻性研究來證實。關于前哨淋巴結活檢在SPC手術中的應用是否安全有效目前依然缺乏相關的經驗和證據，即使腋窩淋巴結轉移率較低[20]。

綜上所述，SPC是一種特殊類型的低級別原位癌，好發于老年女性，患者常伴有乳頭溢液病史。SPC通常表現為Luminal A型，并且常伴有神經內分泌。大部分SPC患者伴有浸潤性癌，且以神經內分泌及黏液腺癌為主。病理鑒別診斷較復雜，包括所有的良性以及惡性乳頭狀病變。單純SPC患者預后較好，然而，即使是伴有浸潤性癌，腫瘤常表現為惰性，以及較低的復發和轉移率。SPC的治療參考乳腺的手術、化療、放療以及內分泌治療的綜合治療，由于SPC較低侵襲潛能的生物學行為、較低的復發、轉移以及腫瘤相關死亡發生率，因此，適當的局部治療聯合術后內分泌治療可能是足夠的，SPC尤其是伴有局灶浸潤的SPC需與浸潤性非特殊癌相鑒別，以防止過度治療的可能。