老年急性冠脈綜合征患者PCI圍手術期應用替格瑞洛的效果

王曉琳 吳 彥

隨著人口老齡化，老年急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發(fā)病率不斷增加，每年因ACS死亡者占老年冠心病患者總人數的一半左右[1]。經皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療ACS患者最有效及時的手段[2]，但ACS患者PCI圍手術期通過服用負荷量阿司匹林聯(lián)合腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)受體拮抗劑預防術后缺血發(fā)生也同樣重要。2017年歐洲心臟病學會關于雙聯(lián)抗血小板治療的指南更新[3]中已將這種雙聯(lián)抗血小板治療方案由原先的Ⅱa類提升到Ⅰ類推薦。氯吡格雷易受基因多態(tài)性影響，血小板抑制作用個體差異性大，術后冠脈缺血及支架內血栓形成多見。替格瑞洛受遺傳影響小，但其在國內上市晚，目前尚缺乏在老年ACS患者中應用的臨床經驗和循證學證據。本研究對老年ACS患者PCI圍手術期阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛有效性和安全性進行評價，旨在為老年ACS患者抗栓治療用藥決策上提供更好方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2017年1月于蕪湖市第一人民醫(yī)院心內科住院并通過冠脈造影和臨床表現確診為ACS，且年齡≥65歲的80例患者臨床資料，其中男性55例，女性25例，年齡65～80歲，急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)12例，急性非ST段抬高型心肌梗死(non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)20例，不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)48例。根據PCI圍術期治療藥物選擇不同，分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，各40例，兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

入選標準：年齡≥65歲，STEMI診斷依據2013年美國心臟病學會基金會/美國心臟協(xié)會(ACCF/AHA)制定的STEMI指南[4]，NSTEMI和UA診斷依據2014美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會(AHA/ACC)制定的非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)指南[5]。排除標準：①存在使用雙聯(lián)抗血小板治療禁忌者；②在華法林抗凝治療期間，以及存在凝血功能障礙，或溶栓治療失敗者；③具有活動性出血或出血風險較大，如存在惡性腫瘤史，或者近期有手術、組織活檢、骨折外傷史者；④血小板計數<100×109/L；⑤嚴重肝腎功能衰竭者；⑥收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg，或心源性休克者。

1.2 方法

1.2.1 給藥方案 兩組入選患者PCI術前均給予負荷量阿司匹林300 mg口服1次，同時替格瑞洛組口服替格瑞洛180 mg 1次，氯吡格雷組口服氯吡格雷300 mg 1次。替格瑞洛組PCI術后口服阿司匹林(100 mg，每天1次)聯(lián)合替格瑞洛(90 mg，每天2次)；氯吡格雷組PCI術后口服阿司匹林(100 mg，每天1次)聯(lián)合氯吡格雷(75 mg，每天1次)。術后持續(xù)服用12個月，術后其他常規(guī)冠心病二級預防藥物繼續(xù)個體化應用。

表1 兩組患者一般資料比較

注：BMI為體質指數，STEMI為急性ST段抬高型心肌梗死，NSTEMI為急性非ST段抬高型心肌梗死，UA為不穩(wěn)定型心絞痛

1.2.2 觀察指標 ①PCI術前、術后(罪犯血管PCI治療前后)心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級[6]：0級，閉塞遠端血管無血流；1級，病變血管遠端有少量灌注的造影劑，但無法顯影；2級，遠端血管可灌注顯影，速度較正常冠脈慢；3級，遠端血管可迅速灌注顯影。②記錄PCI術后12個月內主要不良心血管事件、出血事件、肌酐值升高、呼吸困難有無發(fā)生。③術后出血程度分級，采用血小板抑制與患者預后研究(The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes，PLATO)[7]中定義：嚴重出血指危及生命的顱內出血、明顯大出血需要外科手段干預等；輕微出血指不需要臨床處理的少量皮膚黏膜或牙齦出血、穿刺部位血腫等。④主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，指隨訪期發(fā)生心力衰竭再入院、心肌再梗死、支架內血栓形成、惡性心律失常。隨訪期間患者是否發(fā)生上述事件，均由2位主治醫(yī)師以上級別醫(yī)師達成統(tǒng)一意見，在本次研究中無失訪。

2 結果

2.1 兩組患者PCI術前、術后TIMI血流分級比較 PCI術前，替格瑞洛組TIMI血流各等級比例與氯吡格雷組相比，差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.799，P=0.424)；PCI術后，替格瑞洛組TIMI血流改善程度較氯吡格雷組好(替格瑞洛組術后TIMI血流3級增加22例，氯吡格雷組術后TIMI血流3級僅增加5例)，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.992，P=0.003)。詳見表2。

2.2 兩組患者預后情況PCI術后隨訪1年內，替格瑞洛組MACE發(fā)生的例數少于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.048)；替格瑞洛組隨訪期間肌酐值升高的例數少于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.029)。替格瑞洛組發(fā)生出血事件、呼吸困難的例數與氯吡格雷組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.311、0.201)。詳見表3。

表2 兩組患者PCI術前術后TIMI血流分級比較(例)

表3 PCI術后隨訪1年內發(fā)生不良事件統(tǒng)計[例(%)]

注：MACE為主要不良心血管事件

3 討論

對于老年ACS患者，越早行PCI術開通相應罪犯血管，恢復冠脈血流，對預后越有利。然而老年ACS患者合并疾病較多，冠脈病變更嚴重，術后易發(fā)生支架內血栓、無復流現象[8]；圍手術期發(fā)生出血與術后1年MACE發(fā)生率亦密切相關[9]。如何減少老年ACS患者PCI術后并發(fā)癥一直是臨床關注的熱點問題。

雙聯(lián)抗血小板治療是目前改善PCI術長期預后的關鍵，它對預防老年ACS患者PCI術后不良事件發(fā)生至關重要[5]。氯吡格雷曾是最常用藥物之一，但其起效速度和抑制血小板速度均不理想，需肝酶CYP2C19激活后才能產生藥理效用，且與P2Y12受體結合不可逆，受遺傳基因影響大，個體療效差異大，甚至部分患者出現氯吡格雷抵抗，易發(fā)生缺血、出血等并發(fā)癥[10]。而替格瑞洛具有可逆結合、快速有效地抑制P2Y12受體的特點，大規(guī)模循證醫(yī)學研究[11]認為，ACS患者服用替格瑞洛較氯吡格雷更有利，且不增加出血等不良反應發(fā)生率。國內替格瑞洛上市時間較晚，已有研究[12]證明，替格瑞洛對治療氯吡格雷抵抗的ACS患者有較可靠的抗血小板聚集效果和安全性，但在老年ACS患者中臨床應用經驗仍不足。

本研究結果表明，在老年ACS患者PCI圍手術期服用替格瑞洛較氯吡格雷恢復冠脈血流效果更佳，更能改善心肌再灌注。隨訪1年內替格瑞洛組MACE發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組。在隨訪過程中，替格瑞洛組出血事件的例數與氯吡格雷組無明顯差異，且兩組均無嚴重出血事件發(fā)生，證明其安全性尚可，這與國內報道[13]結果相近。但是，老年患者自身常合并多種慢性疾病，抗血小板治療仍需綜合考慮安全性問題。本研究隨訪中還發(fā)現，替格瑞洛組有個別患者出現呼吸困難，但與氯吡格雷組對比差異無統(tǒng)計學意義，可能由于本研究選取對象年齡較大，基礎疾病復雜，但合并呼吸困難的程度均不高，患者可耐受，所以隨訪過程中并未更換或停用藥物。國外有研究[14]認為，替格瑞洛導致呼吸困難的發(fā)生率為10%～20%，可能與其可抑制紅細胞體外攝取腺苷和刺激支氣管有關，但引起呼吸困難相關機制仍存在爭議。此外，本研究還證實了替格瑞洛預治療更有利于對患者腎功能的保護，但具體機制尚不清楚，仍需更多的大數據研究支持。

綜上所述，老年ACS患者PCI圍手術期服用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛，比聯(lián)合氯吡格雷更能提高心肌再灌注，降低術后不良心血管事件發(fā)生率，且不增加出血及腎功能損害風險，有效性和安全性均較好。當然，本研究未能檢測血小板聚集率，不能進一步從血小板功能角度分析，隨訪時間較短及樣本量不足使結論有一定局限性。