中重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的腦白質損傷研究

秦芳， 金晶， 鄒立巍， 單艷棋， 余俊偉， 鄭穗生

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是以睡眠過程中反復出現上氣道全部或部分阻塞而引起間歇性呼吸暫停及低通氣為特點的一種睡眠障礙，影響著2%～4%的中年人[1]，并隨年齡增大患病率增加，且尚有大量患者未被確診。這種不良的通氣狀況不僅導致患者夜間睡眠分散，白天過度嗜睡，使生活質量下降和工作效率降低，而且會導致腦部的間歇性低氧血癥，長期得不到改善更容易出現腦白質受損，引起嚴重的認知功能障礙，危害人們的健康[2]。

目前多導睡眠圖監測(polysomnography，PSG) 是診斷OSAHS 的金標準，并結合病史、體征，依據PSG的監測結果低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)[3]，將該病分為輕度(5次/h30次/h)。PSG檢查雖可以橫向區別疾病嚴重程度，但尚有個體及病程時間長短差異，無法客觀評估腦組織因間歇性缺血缺氧后的改變情況。

常規的MRI平掃一般只能發現OSAHS患者繼發的一些腦血管疾病，難以發現潛在的腦實質改變。磁共振擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)功能強大，因為其可以無創地顯示腦組織微觀結構，且由它提供的一組定量參數可以被用來分析具體的腦白質纖維改變情況(包括髓鞘和軸突變化)，被越來越多學者用來研究OSAHS相關的中樞神經影像。本實驗通過采用DTI掃描技術，并采用基于纖維素示蹤的空間統計方法(tract-based spatial statistics，TBSS)來處理DTI多參數，觀察并分析OSAHS患者腦白質的改變情況。

材料與方法

1.一般資料

選取21名于本院耳鼻咽喉頭頸外科首次確診的中重度OSAHS患者作為病例組，臨床表現主要有夜間睡眠打鼾、夜尿、口干、白天嗜睡等，病程均超過兩年，其中合并高血壓者6名。同期招募21例與病例組性別、年齡相匹配的健康成年人作為對照組，且經過家人證實無夜間打鼾、日間嗜睡及乏力等睡眠障礙的癥狀。

OSAHS組納入標準：①均符合2011年修訂版OSAHS診斷標準[2]，并經過整夜多導睡眠圖(PSG)監測(>7h)后AHI>15次/h的中重度患者；②患者均為新近診斷并且既往未接受過任何藥物及手術治療或持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療；③年齡25～60歲；④體質量<125 kg。排除標準：非OSAHS的其他睡眠呼吸障礙；神經及精神系統方面疾病或服用精神類藥物病史；常規MRI平掃顯示的腦梗塞、大面積軟化灶、腫瘤、退變等結構異常；有MRI檢查禁忌及不能耐受MRI檢查者。

2.儀器與方法

PSG檢查：在本院耳鼻咽喉頭頸外科睡眠監測室使用多導睡眠圖監測儀對OSAHS組患者進行整夜多導睡眠監測(有效時間>7 h)。檢查于頭顱MRI檢查前一晚或檢查后當晚進行。

DTI數據采集：采用Siemens Verio 3.0T MR掃描儀，8通道相控頭線圈。囑患者取仰臥位，于頭部兩側使用泡沫墊以盡可能減少數據采集時的頭部運動，常規行全腦T1WI (TR 220 ms，TE 2.48 ms)、T2WI(TR 3200 ms，TE 90 ms)及T2FLAIR(TR 8000 ms，TE 81 ms)序列掃描，視野240 mm×240 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm；再行DWI掃描，TR 4700 ms，TE 94 ms，視野220 mm×220 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm。采用矢狀面磁化準備快速梯度回波序列掃描，視野256 mm ×256 mm，TR 1900 ms，TE 2.98 ms，TI 900 ms，層厚1 mm，層間距0，共采集176層全腦圖像。采用單次激發SE-EPI 掃描，TR 8400 ms，TE 84 ms，視野256 mm×256 mm，體素2 mm×2 mm×3 mm，b值為0、1000 s/mm2，設定30個擴散敏感梯度方向，層厚3 mm，層間距0，共采集50幅圖像，采集時間5 min 4 s。

3.數據處理

運用dcm2niigui 軟件將DICOM 格式的DTI數據轉換為NIFTI 格式，使用腦功能磁共振成像軟件庫(FMRIB Software Library，FSL)(http://www.fmrib.ox.au.uk/fsl)處理圖像，運用TBSS模塊對圖像的體素進行統計分析，步驟為：渦流校正-提取腦實質-圖像配準-創建平均FA骨架圖-投射并轉換至標準空間，MD、AD、RD數據處理步驟同上；采用無閾值簇增強(threshold-free cluster enhancement，TFCE)定義兩組間差異有統計學意義的腦區(P<0.05)。

4.統計學分析

結 果

OSAHS組的BMI高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。兩組受檢者的性別比例、年齡、受教育水平差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 一般臨床資料

兩組受檢者的頭顱常規MRI平掃由具有主治以上資格的影像科診斷醫師出具結果，顯示腦實質內均無明顯異常改變。

對DTI各參數處理后得出，OSAHS組較對照組有差異的腦區范圍見圖1～4。其中，FA值降低、MD值與RD值升高的腦區整體范圍接近，且范圍較廣，幾乎涵蓋了所有三種主要纖維類型(包括同側大腦半球連接纖維、胼胝體及大腦皮層對皮層下投射纖維)，FA值降低范圍最廣，包含雙側小腦半球、雙側上縱束、下縱束，雙側下額枕束、雙側內囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部等(圖1)，雙側額顳頂枕部、雙側內囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部MD值升高(圖2)，雙側額顳頂枕部、雙側大腦腳、雙側內囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部RD值升高(圖3)，AD值降低的范圍局限于腦干、雙側大腦腳、雙側內囊后肢(左側范圍較大)(圖4)。差異腦區的FA、MD、AD、RD與臨床資料(BMI、AHI、病程)均無明顯相關性(P>0.05，表2)。

表2 FA、MD、AD、RD與臨床資料的相關性

討 論

以往對OSAHS患者DTI各參數的分析多是采用基于體素的分析方法(voxel-based analysis，VBA)和基于興趣區(region of interest，ROI)的分析方法[4-5]。在這兩種方法中，ROI分析方法由于是主觀選擇ROI的位置及大小，缺乏明確統一的標準，導致可重復性差；VBA方法雖然可以比較客觀地分析全腦DTI參數圖，但是仍然存在圖像空間配準及高斯平滑處理的差異問題，從而影響分析結果。TBSS方法也是為了解決上述問題而被提出，該方法在標準化過程中采用了基于自由形變及非線性配準方法，用一個平均的FA纖維束骨架模板分別映射個體纖維束的FA值，既克服了VBA方法中的標化問題，同時也避免了ROI方法中的主觀誤差，相對來說更準確，重復性也更高。

在DTI各參數中，FA反映水分子的擴散方向，當組織越緊密，水分子擴散一致性越高， FA降低反映了腦白質纖維的完整性受到破壞；而對AD和RD值的檢測可以區分白質損傷的不同類型，其中AD值下降與軸突損傷及變性相關，RD值增加則意味著髓鞘脫失；MD反映了一個區域水分子的整體擴散水平和擴散阻力情況，它的結果受RD和AD的共同影響[6-7]。在本研究的全腦分析中，FA值的變化范圍廣泛，包含所有三種主要纖維類型，分別是：①同側大腦半球連接纖維；②連接雙側大腦半球之間的連合纖維(胼胝體)；③連接皮質及皮質下結構的投射纖維。差異有統計學意義，直觀展示了腦白質纖維束完整性受到廣泛破壞，而根據4個參數的意義及改變的范圍，筆者分析了OSAHS患者腦白質發生改變的病理生理基礎：其中FA值降低、MD值及RD值增加的腦區范圍廣泛，而AD值降低的腦區相對較少，局限于腦干、雙側大腦腳及內囊后肢，該結果表明在OSAHS組腦白質微結構的改變中，軸突的損傷范圍較小，更多是以腦白質纖維完整性破壞及髓鞘脫失為主，這一結果也與國內外研究結果一致[4,8]，但FA值、MD值及RD值的變化沒有反反映出左右半球的差異，這或許與本實驗中重度患者比例偏大有關，而AD值的變化以左側半球較為顯著，與Xiong等[8]結果相符。本研究中FA、MD、RD發生改變的腦區整體上較接近，但FA值降低的腦區還包括雙側小腦腳、小腦深核及腦干，這一表現與曹豈溱等[9]研究結果一致，這從一定程度上說明FA在反映腦白質纖維束完整性時的敏感性更高，另外小腦和腦干是調節血壓和呼吸的腦區，這些腦區的改變或許也可以看成是OSAHS腦白質改變的進一步發展。

供應深部腦白質的血液主要來自軟腦膜動脈的微小分支，由于缺乏有效的側支循環，這些小動脈非常容易受到血流和壓力變化的影響[10]，而OSAHS 患者在睡眠中反復出現低氧血癥和血壓波動，由此引起的腦血流減少及間歇性缺氧導致急性或慢性缺血性改變，引起這些深層小動脈發生玻璃樣變及硬化，進而破壞軸突、髓鞘以及細胞膜的完整性，導致了3種不同類型的白質纖維變性及脫髓鞘改變[11-12]，而這種變化也在本試驗中體現出來。間歇低氧動物模型研究及臨床研究也證實，間歇性低氧會使腦組織細胞代謝紊亂及腦白質結構發生改變[13]，腦白質結構的變化可反映認知功能狀態[14]。近年來有研究闡述了OSAHS相關的病理機制與其記憶及認知障礙發生的密切關系，并強調了OSAHS有向阿爾茨海默病進展的可能性[15]，而另一些研究則證實部分腦白質結構異常及認知障礙經過有效的治療(主要是持續正壓通氣)可以得到改善[5,16-17]，這說明OSAHS患者腦白質損傷在一定程度上是可逆的，而決定這種損傷的可逆程度主要在于髓鞘的損傷情況，髓磷脂的形成細胞即少突膠質細胞，再生能力弱，一旦少突膠質細胞因缺血缺氧被嚴重破壞后將再難修復，盡早識別這些細胞的損傷情況對臨床治療尤為重要。DTI參數中對RD的分析可以反映出髓鞘的改變情況，為臨床上對該疾病治療及預后評估提供影像學依據。

圖1 OSAHS組FA值，藍色區域代表較對照組降低的腦區，綠色區域為兩組差異無統計學意義的腦區。差異腦區主要包括雙側小腦、雙側顳頂枕部、雙側大腦腳、雙側內囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部。圖2 OSAHS組MD值，藍色區域代表較對照組升高的腦區，綠色區域為兩組差異無統計學意義的腦區。差異腦區主要包括雙側顳頂枕部、雙側內囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部。

圖3 OSAHS組RD值，黃色區域代表較對照組升高的腦區，綠色區域為兩組差異無統計學意義的腦區。差異腦區主要包括雙側顳頂枕部、雙側大腦腳、雙側內囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部。圖4 OSAHS組AD值，藍色區域代表的較對照組降低的腦區，綠色區域為兩組差異無統計學意義的腦區。差異腦區主要為腦干、雙側大腦腳、雙側內囊后肢。

影響OSAHS的發病因素眾多，最新的研究證實，肥胖對中年人患OSAHS的風險高于年輕人及老年人[18]，因此，控制體重也是中年人減小OSAHS患病風險的重要措施；本組研究對象主要為中年人，兩組年齡無顯著差異性，OSAHS組患者BMI高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，而在BMI與差異腦區的FA、MD、AD、RD的相關性分析中顯示無相關性，排除本實驗中BMI對腦白質改變的影響；但由于本實驗樣本量偏小，且側重于中重度患者，這一結果或許不能完全反映出肥胖因素對腦白質的影響；同時由于這一不足，在對病例組病程因素及AHI與差異腦區DTI各參數的相關分析中未得出明顯相關性結果，對于病程及AHI與腦白質微結構之間的關系及減輕體重后OSAHS患者腦白質微結構是否會發生改變，這都需要進一步的大樣本對比研究。本實驗病例組合并高血壓患者6例，無高血壓患者15例，對于兩者間腦白質微結構是否有差異也需要今后擴大樣本量研究。本組實驗未將輕度患者納入研究范圍，限制了筆者觀察OSAHS患者更早期的腦白質微結構，這將有待于后期進一步擴大研究范圍。

總之，本研究通過TBSS分析方法對中重度OSAHS患者DTI多參數進行分析得出了常規MRI未發現的廣泛性的腦白質改變，為臨床上對該疾病早診斷及早治療的迫切性提供了影像學依據。