高劑量放療聯(lián)合化療對(duì)Ⅱ～Ⅲ期食管癌的療效分析

寧召鋒，杜正云，丁繼強(qiáng)

泰安市腫瘤防治院放療科，山東 泰安271000

食管癌是世界上第8大常見的惡性腫瘤，居世界腫瘤死因順位的第6位[1]。中國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家之一，發(fā)病和死亡病例均約占全球的50%，占發(fā)展中國(guó)家的60%[2]。食管癌的發(fā)病率較高，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致患者預(yù)后不良。約50%的患者就診時(shí)已處于食管癌晚期階段，此階段的患者行手術(shù)切除或綜合治療后的5年生存率僅為20%[3]。有研究顯示，與單純手術(shù)切除治療相比，同步放化療（concurrent chemo-radiotherapy，CCRT）或術(shù)前輔助CCRT治療食管癌患者的5年生存率更高[4-5]。因此，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的食管癌治療指南[6]建議對(duì)于診斷明確的Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者進(jìn)行術(shù)前輔助CCRT或單獨(dú)CCRT治療。中國(guó)食管癌規(guī)范化診療指南[7]建議放療劑量為50.0～50.4 Gy。然而，有研究比較了在5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）化療基礎(chǔ)上，51 Gy及以上的劑量放療和標(biāo)準(zhǔn)劑量放療對(duì)Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者的治療效果，結(jié)果顯示，51 Gy及以上劑量放療效果在無(wú)進(jìn)展生存率（progression free survival，PFS）和總生存率（overall survival，OS）方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量放療[8-9]。目前，臨床應(yīng)用CCRT治療食管癌時(shí)，對(duì)于放療劑量的選擇仍存在爭(zhēng)議。因此，本研究以PFS和OS為評(píng)價(jià)指標(biāo)，比較60 Gy以上劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量CCRT對(duì)Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者的治療效果，以期為臨床應(yīng)用高劑量放療治療Ⅱ～Ⅲ期食管癌提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月至2012年2月于泰安市腫瘤防治院接受治療的265例食管癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)檢查確診為食管癌；②根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國(guó)際 抗癌 聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）的食管癌TNM分期系統(tǒng)分為T1N1M0、T2N0M0的臨床Ⅱ期 及 T2N1M0和 T3～4aN0～1M0的臨床Ⅲ期 ；③均接受CCRT；④病歷資料完整；⑤規(guī)律隨訪滿5年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受過(guò)低劑量放療（姑息治療）；②接受過(guò)食管切除術(shù)治療；③接受CCRT治療次數(shù)＞10次；④合并其他部位的原發(fā)性腫瘤。根據(jù)放療劑量的不同將患者分為兩組，放療劑量＜60 Gy為標(biāo)準(zhǔn)劑量組（n=122），放療劑量≥60 Gy為高劑量組（n=143）。標(biāo)準(zhǔn)劑量組的照射劑量為45.61～59.4 Gy，中位照射劑量為54 Gy；高劑量組的照射劑量為60.21～68.60 Gy，中位照射劑量為63 Gy。所有患者均接受5-FU化療，其中，89%的患者接受5-FU和順鉑治療。兩組患者的年齡、性別、KPS評(píng)分、病理類型、腫瘤部位和腫瘤直徑比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。而高劑量組臨床Ⅲ期的患者例數(shù)明顯高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者的臨床特征詳見表1。

表1 兩組患者基本臨床特征的比較

1.2 觀察指標(biāo)

根據(jù)病歷資料收集患者的一般人口學(xué)特征資料和病理類型、腫瘤直徑等病理資料，治療期間的檢查結(jié)果，包括X線食管吞鋇檢查、胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）和經(jīng)鼻內(nèi)窺鏡超聲檢查，以及通過(guò)18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET/CT）、骨掃描和腹部CT評(píng)估患者是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 治療方法

1.3.1 放療所有患者均經(jīng)CT檢查明確食管癌病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍，確定臨床靶區(qū)為腫瘤靶區(qū)外6～8 mm，縱軸外30 mm。放療計(jì)劃靶區(qū)包括臨床靶區(qū)及勾勒標(biāo)記鄰近重要的組織器官。所有患者均采取仰臥位，熱塑膜固定，接受三維適形放療，采用6 MV直線，每次1.80～2.20 Gy，每天1次，每周5天，總放療劑量為45.61～68.60 Gy，中位放療劑量為63.20 Gy。

1.3.2 化療放療開始的第1天和第4天，利用便攜式電子泵以每天750～1250 mg/m2的劑量連續(xù)輸注5-FU。順鉑在第1天和放療期間，以40～100 mg/m2的劑量給藥。所有患者平均每周的順鉑化療劑量均為19 mg/m2，以28天為1個(gè)化療周期，化療與放療同步進(jìn)行2個(gè)周期。所有患者均接受1～6個(gè)周期的化療（中位化療時(shí)間為4個(gè)周期）。

1.4 隨訪

對(duì)全部患者進(jìn)行為期5年的隨訪，隨訪截止日期為2017年2月，隨訪資料包括患者的一般情況及X線食管吞鋇檢查、食管鏡、胸部CT及18F-FDGPET/CT檢查結(jié)果。首次隨訪時(shí)間為放療結(jié)束后2個(gè)月，門診行X線食管吞鋇檢查、胸部CT和18F-FDGPET/CT檢查，之后每隔3個(gè)月門診隨訪1次。原始資料參照患者的入院記錄，并將末次隨訪記錄作為隨訪結(jié)果。生存時(shí)間為從CCRT開始的日期至首次發(fā)生終點(diǎn)事件的時(shí)間。OS的終點(diǎn)事件為患者死亡；PFS的終點(diǎn)事件為腫瘤局部復(fù)發(fā)、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或因腫瘤及相關(guān)病因死亡。OS定義為患者未發(fā)生總生存率終點(diǎn)事件的概率，PFS定義為患者未發(fā)生無(wú)進(jìn)展生存率終點(diǎn)事件的概率。刪失定義為患者失訪、拒絕訪問(wèn)、中途退出或死于其他與研究無(wú)關(guān)的原因。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并繪制生存曲線；兩組患者生存情況的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總生存率的比較

截至隨訪結(jié)束，標(biāo)準(zhǔn)劑量組失訪患者7例，死于與腫瘤無(wú)關(guān)原因的患者1例，腫瘤復(fù)發(fā)患者15例，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者18例，死于腫瘤及相關(guān)原因的患者45例，未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者36例。高劑量組失訪患者9例，死于與腫瘤無(wú)關(guān)原因的患者2例，腫瘤復(fù)發(fā)患者20例，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者17例，死于腫瘤及相關(guān)原因的患者19例，未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者76例。高劑量組患者的總生存率為85.3%，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者的62.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.503，P＜0.01）。（圖1）

圖1 兩組患者的總生存曲線

2.2 無(wú)進(jìn)展生存率的比較

高劑量組患者的無(wú)進(jìn)展生存率為60.8%，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組的36.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.658，P＜0.01）。（圖2）

圖2 兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

3 討論

中國(guó)是全世界食管癌病死率最高的國(guó)家之一。中國(guó)每年共有20萬(wàn)例患者死于食管癌，90%的食管癌患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期階段[10]。在中國(guó)，手術(shù)仍是治療食管癌的主要手段，但手術(shù)治療的預(yù)后卻不盡如人意。有臨床數(shù)據(jù)表明，Ⅱ～Ⅲ期食管癌行單純手術(shù)切除治療患者的5年生存率僅為11.10%～56.50%[11]。食管癌根治術(shù)后化療患者受多個(gè)癥狀群的困擾，生活及治療受到嚴(yán)重的影響[12]。而國(guó)外大量臨床研究證實(shí)，單獨(dú)CRRT治療或作為手術(shù)的輔助治療均能夠有效降低患者的局部復(fù)發(fā)率，提高患者的OS和生存質(zhì)量[13-14]。因此，NCCN食管癌治療指南（2016年第2版）[6]和中國(guó)食管癌規(guī)范化診療指南[7]均將放療、化療等輔助治療提到了重要位置。

國(guó)外臨床研究表明，CCRT在降低食管癌的復(fù)發(fā)率、提高患者OS方面優(yōu)于單獨(dú)放療或化療[15-16]。有研究表明，順鉑+5-FU的化療方案在降低食管癌的復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于其他化療方案[17-18]。NCCN食管癌治療指南[6]同樣推薦順鉑+5-FU的化療方案作為食管癌的根治性化療方案（證據(jù)1級(jí)）。中國(guó)2011年之前的食管癌規(guī)范化診療指南推薦術(shù)前輔助CCRT劑量為50～50.4Gy，而單獨(dú)放療則建議選擇60 Gy及以上的高劑量放療[7]。因此，本研究選取2008年至2012年于泰安市腫瘤防治院診治的食管癌患者，比較了高劑量放療和標(biāo)準(zhǔn)劑量放療聯(lián)合化療在Ⅱ～Ⅲ期食管癌中的療效，兩組患者的一般資料中，除了臨床分期外，其他一般資料的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而高劑量組臨床Ⅲ期的患者數(shù)量更多，這提示臨床醫(yī)師將臨床分期作為選擇放療方案和放療劑量的一個(gè)重要參考因素，而這一選擇依據(jù)是否合理仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

RTOG94-05試驗(yàn)比較了Ⅰ～Ⅲ期食管癌（其中，鱗狀細(xì)胞癌患者占85%，腺癌性漿膜瘤占15%）患者使用64.8 Gy和50.4 Gy放療的療效。該試驗(yàn)未顯示高劑量CCRT優(yōu)于單純CCRT，反而提示高劑量組患者的病死率高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者，高劑量組患者的預(yù)后更差[19]。然而，本研究結(jié)果提示高劑量放療聯(lián)合化療能夠明顯改善食管癌患者的總生存情況和無(wú)進(jìn)展生存情況。RTOG94-05試驗(yàn)中，高劑量組的11例死亡患者中，有7例患者預(yù)先接受了50.4 Gy或更少劑量放療的患者，因此，試驗(yàn)結(jié)果不能證明高劑量組患者的病死率高于低劑量組。而NCCN指南基于RTOG94-05試驗(yàn)的結(jié)果，建議食管癌的放療劑量為50 Gy或50.4 Gy。因此，高劑量放療對(duì)食管癌的優(yōu)勢(shì)不應(yīng)該僅僅基于這項(xiàng)研究而被忽略。本研究中高劑量組臨床Ⅲ期食管癌患者的比例更高，但治療結(jié)果卻優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，提示高劑量放療能夠?qū)κ彻馨┗颊逷FS和OS產(chǎn)生積極的影響。本研究結(jié)果與國(guó)外相關(guān)臨床研究結(jié)果一致[20-21]。

本研究尚存在一定的局限性：研究樣本量較小，可能無(wú)法準(zhǔn)確反映高劑量放療整體的治療效果；缺少根據(jù)患者腫瘤臨床分型、分級(jí)進(jìn)行的分層研究。

綜上所述，高劑量放療聯(lián)合化療可以提高Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率，是中晚期食管癌患者的一種治療選擇。今后將根據(jù)食管癌患者的一般資料、治療情況等進(jìn)行分層研究，進(jìn)一步探究高劑量放療聯(lián)合化療對(duì)食管癌患者的具體治療效果及其機(jī)制。