As 2 O 3+ATRA聯合VAD方案治療首診急性早幼粒細胞白血病的療效分析

曾昭宇，周箭，陳果

成都市第三人民醫院血液科，成都610031

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓細胞白血病（acute myelogenous leukemia，AML）中發病率較高的一種亞型。APL最重要的特征是產生早幼粒細胞白血病-維甲酸受體α（promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor α，PML-RARα）融合蛋白。細胞分裂時t（15；17）（q22；q21）染色體發生易位，基因突變導致造血系統功能紊亂，異常早幼粒細胞產生過多[1]。APL起病急，病程發展快，早期病死率較高[2]。目前APL治療主要分為誘導緩解期治療與緩解后治療兩個階段。三氧化二砷（arsenic trioxide，As2O3）是砒霜的主要成分，其藥理作用是針對PML-RARα融合蛋白的特異靶向活性，進入造血器官后靶向降解PML-RARα融合蛋白，誘導腫瘤細胞發生凋亡或分化，可以明顯緩解小細胞肺癌患者的臨床癥狀[3]。全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）在抗APL中可以直接與異常PML-RARα基因結合，通過抑制PML-RARα基因的轉錄與表達，使腫瘤細胞正常分化，趨于成熟[4]。ATRA可以誘導、分化APL細胞，完全緩解（complete response，CR）率為90%～94%，As2O3聯合ATRA治療初發APL的患者，效果較好，可以縮短達到CR的時間[5]。長春新堿+多柔比星+地塞米松（vincristime+adriamycin+dexamethasone，VAD）方案是臨床上常用的化療方案，在應用于白血病治療時，具有緩解率高、起效快等優勢[6]。本研究對As2O3+ATRA聯合VAD化療方案與As2O3+ATRA方案的療效和安全性進行了分析，為其進一步推廣應用提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年2—8月于成都市第三人民醫院診治的96例APL患者的臨床資料，根據治療方法不同分為觀察組（As2O3+ATRA聯合VAD化療方案）和對照組（As2O3+ATRA方案），每組48例。納入標準：①首診病例，符合白血病診斷分型中的AML-M3型[7]，臨床表現主要包括發熱、黏膜蒼白、出血、淋巴結腫大及胸骨壓痛等；②實驗室檢查中，血常規檢查顯示三系（紅細胞、白細胞、血小板）減少或者白細胞明顯增多，外周血檢查顯示幼稚細胞增多，骨髓象檢查顯示早幼粒細胞比例≥20%；③基因檢測，PML-RARα融合基因及其變異型陽性。排除標準：①復發病例；②接受治療后1周內死亡的患者；③合并有嚴重肝腎功能不全的患者；④未系統治療的患者。觀察組48例患者中，男26例，女22例；年齡為29～44歲，平均為（31.95±9.15）歲。對照組48例患者中，男25例，女23例；年齡為30～46歲，平均為（32.07±12.09）歲。兩組患者的性別、年齡、白細胞水平、活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）及骨髓象早幼粒細胞比例等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

1.2.1 誘導緩解治療初診確診后，對照組患者給予As2O30.16 mg（/kg·d）靜脈滴注（每天1次，每次4 h）結合ATRA 25 mg（/m2·d）口服（每天3次）。觀察組患者在對照組的基礎上交替應用VAD方案化療：第 1～4天，長春新堿（vincristime，VCR）0.5 mg加入250 ml 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每天1次；第1～4天，多柔比星（adriamycin，ADM）10 mg加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每天1次；第 1～4天、第 9～12天、第 17～20天，地塞米松（dexamethasone，DXM）40 mg口服，28天為1個治療周期。兩組患者的治療時間為28～35天，直至實驗室檢查結果達到CR標準。治療過程中，定期復查血常規和肝功能等；白細胞數值＞10×109/L的患者加用羥基脲1～3 g，口服（不適用者換小劑量阿糖胞苷靜脈滴注），降低白細胞水平；白細胞水平過高的患者加用糖皮質類激素，防止發生誘導分化綜合征。

1.2.2 緩解后鞏固治療兩組患者經過誘導緩解達到CR后，對照組患者繼續As2O3+ATRA治療，第1年每月1次，第2年每2個月1次，第3年每3個月1次。觀察組患者在對照組的基礎上交替應用VAD方案化療，28 d為1個治療周期，第1、2、3年的治療周期需依次間隔1、2、3個月。

1.2.3 支持治療治療期間，所有患者根據復查結果給予對癥支持治療。肝功能異常時給予護肝治療；血紅蛋白＜60 g/L時輸注濃縮紅細胞，血小板＜20×109/L時輸注血小板，凝血功能異常時輸注新鮮血漿及小劑量肝素，個別患者視具體情況治療；發熱患者查找病原學依據，選用敏感抗生素進行抗感染治療；同時治療期間根據患者情況給予補液、止吐等對癥治療。

1.3 評價指標及標準

比較兩組患者的早期病死率、誘導治療階段CR率、獲得CR的時間、凝血指標恢復正常的時間、不良反應的發生率。采用RT-PCR檢測PML-RARα是否轉陰并計算轉陰率。隨訪至2017年8月，鞏固化療后隨訪3年，計算總生存率和復發率。

臨床療效的判定參考張之南和沈悌的第3版《血液病診斷及療效標準》[8]。CR判斷標準：外周血白細胞分類中無白血病細胞，血常規顯示血紅蛋白、白細胞和血小板均在正常范圍內，骨髓象原粒+早幼粒細胞的比例＜5%，紅細胞系和巨核細胞系正常。早期死亡的診斷標準：患者接受治療后20天內死亡。白細胞水平升高的診斷標準：在診療過程中血常規顯示白細胞數值＞10×109/L。復發的診斷標準：骨髓象原粒+早幼粒細胞的比例為5%～20%，治療1個周期后未達到CR標準，骨髓外白血病細胞浸潤；不良反應包括消化道反應、感染、肝腎功能不全、頭痛、水腫和皮疹等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件分析數據。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；非正態分布的計量資料采用秩和檢驗。計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較

觀察組患者早期病死率為6.25%（2例死于彌散性血管內凝血，1例死于顱內出血），與對照組的8.33%（2例死于維甲酸綜合征，1例死于彌散性血管內凝血，1例死于顱內出血）比較，差異無統計學意義（t=0.154，P=0.695）。觀察組患者的CR率為89.58%（43/48），與對照組的87.50%（42/48）比較，差異無統計學意義（t=0.103，P=0.740）；觀察組患者達到CR的平均時間為（22.8±5.8）d，明顯短于對照組的（32.9±8.4）d，差異有統計學意義（χ2=6.464，P＜0.01）。

2.2 實驗室指標比較

觀察組患者的凝血指標恢復正常的平均時間為（8.1±0.8）d，明顯短于對照組的（14.2±1.9）d，差異有統計學意義（t=20.500，P＜0.01）；觀察組患者PML-RARα轉陰率為81.25%（39/48），高于對照組的70.83%（34/48），差異有統計學意義（χ2=4.172，P＜0.05）。

2.3 不良反應發生率比較

兩組患者的消化道反應、感染、肝腎功能不全、頭痛、水腫、皮疹的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發生率比較[ n（%）]

2.4 預后比較

除去早期死亡病例后，觀察組患者45例，對照組患者44例。觀察組患者的總生存率為86.67%，高于對照組的68.18%；而復發率為13.33%，低于對照組31.82%，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者預后比較[ n（%）]

3 討論

作為特殊類型的白血病，APL是目前臨床上最常見、發病率最高并傾向于年輕化的血液類惡性腫瘤[9]。有研究顯示，APL的發病率占急性髓細胞白血病的5%～10%，在APL發病過程中t（15；17）（q22；q21）染色體易位產生的PML-RARα融合蛋白及異常的早幼粒細胞聚集在骨髓和其他造血器官中，其中PML-RARα融合蛋白可以阻止造血祖細胞分化，干擾正常的造血功能，使APL患者出現特有的并發癥如彌漫性血管內凝血和誘導分化綜合征等，這些并發癥發病迅速，致死性強，導致患者早期病死率極高[10]。中國成人APL患者的發病率逐漸增加，疾病本身的急性危害嚴重威脅患者的健康[11-12]，所以對APL患者進行及時、有效的治療非常重要。隨著ATRA和As2O3作為PML-RARα融合蛋白靶向藥的應用，APL患者的CR率和治愈率極大地提高，已經成為白血病中療效最好的亞型，被稱為“最可治愈的髓細胞白血病”[4,13]。ATRA是維生素A的代謝中間產物，在脊椎動物等的生長發育過程中可以調節細胞分化及胚胎形態形成。ATRA作用于腫瘤細胞時，表現出雙向藥理調節作用，一方面可以誘導腫瘤細胞發生分化、凋亡；另一方面，可以促進免疫細胞增殖，增強免疫細胞的抗腫瘤效應[14]。20世紀80年代，中國學者首先提出將ATRA應用于APL的臨床治療，并取得成功[15]。As2O3是砒霜的主要成分，在經歷了3次發展高潮后，已被美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準用于治療APL[16]，其作用主要包括誘導白血病細胞分化、凋亡、自噬及抑制血管新生等[17-18]，并且As2O3作用于APL細胞，具有劑量依賴的雙重效應，即As2O3高濃度（0.5～2.0 μmol/L）時誘導APL細胞凋亡，而 As2O3低濃度（0.1～0.5 μmol/L）時誘導APL細胞分化[19]。盡管As2O3在適宜的治療劑量下是相對安全的，但是也存在一定的不良反應（如肝腎功能異常、心臟毒性、骨髓抑制等）以及PML-RARA等基因突變引起的As2O3抵抗[20-21]。雖然單藥治療有一定的效果，但是單用ATRA易發生維A酸綜合征、高白細胞血癥等不良反應，且短期內容易復發；有研究發現，As2O3與ATRA在抗APL聯用時，表現出明顯的協同效應，這種聯合用藥在雙誘導治療APL時可以使患者更快地達到CR[22]，這可能與ATRA逆轉As2O3耐藥性，對白血病細胞進行協同促分化的作用有關[23]。有研究顯示，在化療、ATRA治療的基礎上，聯合使用As2O3可以明顯增強ATRA對白血病細胞分化的誘導效果[24]，聯合作用有助于增加患者的疾病緩解率，增加生存率，減少復發率，對成人APL患者的疾病治療具有重要的價值[25]。

本研究觀察組患者在As2O3+ATRA治療的基礎上聯合VAD方案化療，CR率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），而觀察組達到CR的平均時間為（22.8±5.8）d，短于對照組的（32.9±8.4）d；PML-RARα轉陰率為81.25%，高于對照組的70.83%；凝血指標恢復正常的時間為（8.1±0.8）d，短于對照組的（14.2±1.9）d，差異均有統計學意義（P＜0.05）；并且觀察組患者的早期病死率及不良反應發生率與對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。此外，觀察組患者的總生存率為86.67%，比起對照組的68.18%，提高了1.27倍，而觀察組患者的復發率為13.33%，低于對照組的31.82%。這表明，聯合方案的主要優勢在于可以更加快速地使APL患者達到CR，改善預后。

綜上所述，As2O3+ATRA聯合VAD化療方案用于首診APL患者的療效較好，安全性高，可以縮短達到CR的時間，改善預后。