真武湯治療Ⅱ型及Ⅳ型心腎綜合征的臨床研究

王慧敏 吳英智 韋震鳴 傅強 李志樑

南方醫科大學珠江醫院心血管內科（廣州510280）

心腎綜合征（cardiorenal syndromes，CRS）是指心臟或腎臟任何一個器官的急性或慢性功能不全導致另一器官的急性或慢性損害的臨床綜合征。根據其原發病部位的不同和發病的急緩程度將CRS分為五型，其中Ⅰ型和Ⅲ型為急性心臟或腎臟損害引起的心腎功能不全，Ⅱ型和Ⅳ型為慢性心臟或腎臟損害引起的心腎功能不全，Ⅴ型為除心臟及腎臟以外的原發性疾病所導致的心腎功能損害。由于其復雜的發病機制和高病死率［1］，CRS已經成為全球社會的重大負擔。目前，針對CRS的治療臨床主要采用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、強心藥等治療，但部分患者心腎功能的惡化進程仍不能逆轉。因此尋求新的治療辦法就顯得格外的重要。

中醫治療慢性心衰、慢性腎衰能有效控制臨床，改善疾病預后，減少西藥毒副反應，而且能夠提高患者的免疫功能和生存質量，因此中西醫結合治療的效果明顯優于單獨西醫治療，可更快改善癥狀與體征，改善患者的血流動力學，抑制神經內分泌系統過度激活，降低尿毒素、血管緊張素Ⅱ、內皮素及醛固酮［2］。

真武湯出自《傷寒論》，具有溫陽利水之功效，是中醫常用的祛濕劑。目前已經有大量研究證明真武湯可以改善慢性心衰患者的臨床癥狀，降低患者體內氨基末端B型利鈉肽前體（NT?proBNP）［3］；也有研究表明真武湯可以增加腎臟血流量，改善腎功能［4］。動物實驗也表明真武湯可以同時改善CRS大鼠的心腎功能［5］。但真武湯在臨床CRS中的應用研究較少，因此筆者推測在常規西藥治療基礎上加用真武湯，能對CRS患者的心臟和腎臟同時起到保護作用。本研究擬通過比較常規藥物及聯合真武湯治療的療效差異，探究真武湯在Ⅱ型及Ⅳ型CRS中的治療作用，為臨床治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年3-11月在我院門診及住院的Ⅱ型及Ⅳ型CRS患者。納入標準：（1）參照2016年《ESC急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》［6］選擇符合慢性心力衰竭診斷標準的患者；（2）參照《中藥新藥臨床研究指導原則》選擇符合中醫心腎陽虛辯證標準的患者；（3）心功能分級（NYHA分級）屬于Ⅱ～Ⅳ級（血流動力學穩定）；（4）腎功能不全的診斷參照美國腎臟基金會制定的腎功能分期標準，選擇腎小球濾過率（eGFR）＜60 mL/（min·1.73m2）且病程＞3個月的患者；（5）未使用影響心臟和腎臟功能的其他中成藥；（6）自愿參加本臨床試驗，理解并簽署知情同意書。排除標準：（1）不符合上述診斷標準者；（2）計劃于1周內行冠脈血運重建或心臟再同步化治療者；（3）未獲得控制的高血壓患者，收縮壓≥180 mmHg和（或）舒張壓≥ 110 mmHg；（4）存在左室流出道梗阻、心肌炎、肥厚型心肌病、限制型心肌病、大動脈瘤、動脈夾層、先天性心臟病致明顯血流動力學改變未修補的心臟瓣膜病患者；（5）合并肝臟、血液系統、自身免疫性疾病等嚴重原發性疾病；近6個月發生過嚴重卒中患者；未控制的甲狀腺功能亢進和糖尿病患者；腫瘤患者及精神病患者；（6）過敏體質者；妊娠或正準備妊娠及哺乳期婦女。所有患者根據隨機數字表分為真武湯組50例和對照組50例。患者的一般資料及臨床資料見表1。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均自愿參與研究，并簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采用標準西藥治療：包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、血管擴張劑、強心藥物等。合并冠心病、血脂異常、糖尿病等患者，均給予相應血小板拮抗劑、他汀類藥物、降糖藥。根據患者生命體征調整上述藥物劑量，并糾正貧血及水電解質、酸堿平衡紊亂。真武湯組在對照組治療基礎上加用真武湯（處方：淡附片12 g，茯苓10 g，白術10 g，生姜9 g，白芍10 g），每日1劑，分早晚2次沖服。兩組均治療1周，觀察治療前后各項指標變化情況。

1.3 觀察指標及療效評價

1.3.1 臨床觀察項目 參照《中醫新藥臨床研究指導原則》中評分方法觀察兩組患者治療前后喘息、夜間陣發性呼吸困難、咳嗽、水腫等癥狀進行評分，計算證候療效。顯效：治療后證候療效率≥70%；有效：70%＞治療后證候療效率≥30%；無效：治療后證候療效率＜30%。

1.3.2 實驗室檢查項目 所有病例均于治療前及治療后檢測：血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、硫酸吲哚酚（IS）、血常規、肝功能、電解質、心肌酶。

1.3.3 超聲指標治療 前后左室舒張末期內徑（LVD）、左房收縮末期內徑（LAS）、右室舒張末期內徑（RVD）、右房收縮末期內徑（RAS）、左室射血分數（LVEF）。

1.3.4 Lee氏心衰積分 顯效：治療后積分減少≥70%以上者；有效：治療后積分減少在50%～75%者；無效：治療后積分減少不足50%者；加重：治療后積分超過治療前積分。

1.4 統計學方法 所有數據使用SPSS 20.0進行分析，用Shapiro?Wilk法檢測數據的正態性，符合正態分布的計量資料使用均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料用中位數四分位間距表示，計數資料用頻數（構成比）表示，各組治療前后的變化采用非參數檢驗。

2 結果

2.1 患者的基本臨床資料 兩組治療前一般資料對比均未發現有明顯差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組中醫證候療效比較 兩組中醫證候療效比較，真武湯組的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.320，P=0.032）。見表2。

2.3 兩組治療前后心功能指標比較 治療前兩組NT?proBNP、Lee氏積分、中醫證候積分水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后真武湯組Lee氏積分、中醫證候積分較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；組內比較真武湯組治療前后NT?proBNP、Lee氏積分、中醫證候積分水平顯著降低（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后腎功能比較 治療前兩組SCr、BUN、eGFR、IS水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后真武湯組3b期eGFR水平顯著升高（P＜0.05），其余各期均有升高趨勢。IS水平在各期均有下降趨勢；組內比較真武湯組SCr、BUN、3b期IS水平顯著減低（P＜0.05），對照組各項指標變化不明顯（P＞0.05）。見表4。

表1 患者一般資料對比Tab.1 Patient general clinical data comparison例（%）

表2 兩組中醫證候療效對比Tab.2 Comparison of TCM syndromes between two groups

表3 兩組治療前后心功能指標比較Tab.3 Comparison of heart function indexes before and after treatment in two groups ±s

表3 兩組治療前后心功能指標比較Tab.3 Comparison of heart function indexes before and after treatment in two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

變量NT?proBNP（ng/L）Lee氏積分中醫證候積分對照組（n=50）治療前3 987（1 561 ～ 7 006）10.7±3.1 11.3±2.3治療后3 479（924 ～ 9 329）5.6±2.0*6.2±2.2*真武湯組（n=50）治療前4 719（1 456 ～ 13 244）11.1±3.1 11.5±2.8治療后3 260（686 ～ 7 526）*4.7±1.8*#5.0±1.8*#

2.5 兩組治療前后肝功能及電解質比較 治療前后兩組的 K+、Na+、Cl、ALT、AST 均未見明顯差異（P＞0.05）。見表5。

2.6 兩組治療前后心臟超聲比較 治療前后兩組的LVD、LAS、RVD、RAS、LVEF均未見明顯差異（P＞0.05）。見表6。

3 討論

近年來，隨著全球慢性腎衰和慢性心衰發病率的不斷增長，CRS已成為跨學科的臨床難題。傳統的觀念認為，心腎交互機制最初起源于血流動力學因素的影響。慢性心力衰竭因為心功能下降心輸出量不足而導致腎臟灌注減少。從而使得長期慢性腎前性功能損害導致血清肌酐及尿素逐步升高。而慢性腎功能不全則增加全身的體液潴留，進而加重心臟前后負荷，而逐漸加重的前后負荷可導致心室重塑而最終加重心力衰竭的進展。近年來研究報道導致腎功能進行性惡化的主要原因是腹內壓增高、腎靜脈淤血、腎靜脈壓力升高［7］。腹內壓增高導致腎靜脈充血，引起腎間質壓力升高，從而造成腎血流量下降，腎小球毛細血管網壓力梯度下降，引起腎組織缺氧、腎小管損傷，最終導致腎臟功能惡化［8］。另外RASS系統及交感神經系統的過度激活也會進一步加重心腎功能的惡化［9-10］。而炎癥反應和氧化應激的激活在CRS的發病過程中也起到很重要的作用［9］。

目前臨床上關于對CRS治療的循證醫學證據較少，臨床仍以經驗用藥為主。而且臨床常用的西藥治療方法雖然能夠改善CRS患者的臨床癥狀，但對腎功能都具有一定的損害作用。例如，有研究發現心衰患者用ACEI類藥物會增加腎功能損害的風險［11］。長期使用利尿劑不僅會導致電解質及酸堿平衡的紊亂，而且會產生利尿劑抵抗和腎功能惡化［12］。超濾治療雖然能夠迅速減輕心衰患者的液體潴留，但研究發現超濾治療并不能改善患者的腎功能，降低全因病死率及再住院率［13］。

表4 兩組治療前后腎功能指標比較Tab.4 Comparison of renal function indexes before and after treatment in two groups ±s

表4 兩組治療前后腎功能指標比較Tab.4 Comparison of renal function indexes before and after treatment in two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

變量SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）eGFR［mL/（min·1.73m2）］3a期3b期4期5期IS（μg/mL）3a期3b期4期5期對照組（n=50）治療前155（133 ～ 280）8.5（7.7 ～ 13.3）治療后163（140 ～ 239）10.3（8.1 ～ 13.0）真武湯組（n=50）治療前170（139 ～ 248）11.4（8.3 ～ 14.0）治療后153（121 ～ 208）*＃9.3（6.3 ～ 13.0）*＃49.20±3.43 37.69±3.97 24.48±4.20 9.39±3.62 47.85±12.87 35.39±5.82 26.76±7.20 10.88（4.96 ～ 12.26）50.22±1.98 35.90（32.78 ～ 40.99）23.83±3.66 9.38±3.89 56.48±15.83 39.12（34.77 ～ 45.74）*＃30.55±10.95 12.99±6.89 1.73±0.38 1.68±0.44 2.01±0.60 2.37±0.89 1.95±0.33 1.75±0.54 2.48±0.57 2.66±1.09 2.43±0.85 1.95（1.64 ～ 2.32）2.14±1.03 2.08±0.96 2.12±0.31 1.54（1.32 ～ 2.04）*2.04±0.97 2.21±0.97

表5 兩組治療前后電解質及肝功能變化比較Tab.5 Comparison of electrolytes and liver function between two groups ±s

表5 兩組治療前后電解質及肝功能變化比較Tab.5 Comparison of electrolytes and liver function between two groups ±s

變量K＋（mmol/L）Na＋（mmol/L）Cl－（mmol/L）ALT（IU/L）AST（IU/L）對照組（n=50）治療前4.0±0.6 138.9±4.1 103.1±5.8 19.5（12.0 ～ 26.5）23.0（17.0 ～ 32.0）治療后4.1±0.5 139.8±3.4 101.6±4.7 17.0（11.5 ～ 22.5）19.0（14.5 ～ 28.0）真武湯組（n=50）治療前4.4±0.5 138.8±4.4 102.9±4.3 18.5（14.0 ～ 30.5）26.0（18.0 ～ 35.5）治療后4.3±0.9 139.1±3.7 101.0±4.4 23.0（14.5 ～ 31.0）28.0（19.0 ～ 32.0）

表6 兩組治療前后心臟超聲對比Tab.6 Comparison of echocardiography between two groups

中醫學認為，CRS是心腎相交理論在臨床中最為直接的證據，心腎不交是發病的核心，水火不濟、心腎陽虛、心火獨亢、精血不足是主要病理特點。真武湯是溫陽行氣活血利水經方，由熟附子、茯苓、白術、白芍、生姜組成。方中附子溫腎壯陽，化氣利水，為君藥；茯苓甘溫健脾利水，生姜辛溫發散水氣，此二味協君藥以溫陽散寒，化氣行水，為臣藥；白術苦甘而溫，健脾燥濕；白芍養血和陰，柔肝止痛，利小便并監制附子之溫燥，為佐藥。諸藥合用，共奏溫腎健脾，化氣利水之效。現代藥理學證明附子具有增強心肌收縮力，提高心輸出量的作用［14］；茯苓中的茯苓素其結構與醛固酮類似，可與醛固酮受體結合，產生利尿作用，同時茯苓還能夠增加心肌的收縮能力［15］；生姜具有一定的強心作用，可小幅升高血壓，而對心率則無明顯影響；白術具有明顯的利尿作用，對心血管系統具有一定的擴張血管作用［16］；白芍具有擴張血管的作用，可增加冠脈的血液供應，以及一定的抗血栓和抗血小板聚集的作用［17］。

本研究結果表明，與對照組相比，真武湯組治療后Lee氏積分、中醫證候積分水平均明顯降低，中醫總有效率明顯高于對照組。說明真武湯可以改善CRS患者的臨床癥狀和體征。另外，前后對照還發現，真武湯組治療后NT?proBNP較治療前明顯下降，說明真武湯可以降低患者NT?proBNP的濃度，對CRS的心功能起到保護作用。腎小球濾過率是腎功能的直接體現，本研究發現治療后真武湯組的eGFR水平明顯升高，血肌酐、尿素氮水平顯著降低，提示真武湯組能夠改善CRS患者腎臟功能。IS是一種腸道食物蛋白來源的蛋白質結合類尿毒癥毒素。食物中的色氨酸經腸道大腸桿菌分解代謝產生吲哚，后者經腸道吸收入血，在肝臟內經過羥化生成3-羥基吲哚，再經硫酸化作用最終生成IS。循環中90%以上和白蛋白非共價結合。其經腎臟腎小球近曲和遠曲小管上皮細胞，通過有機陰離子轉運系統攝取并排泄。由于其與白蛋白結合率很高，所以血液透析對IS的清除率非常低。研究發現IS不僅僅在慢性腎衰透析患者中水平升高，在慢性心衰患者血漿中也明顯升高，其對心臟和腎臟具有毒性作用［18-19］。本研究發現真武湯組治療后IS水平呈下降趨勢，而對照組治療后IS水平呈上升趨勢，表明真武湯可以降低CRS患者體內的IS濃度，從而達到對心臟和腎臟的保護作用。兩組患者治療前后血常規、肝功能、電解質均無明顯差別，且兩組均無不良事件發生，表明真武湯組治療具有安全性。

本研究也存在一定的局限性。首先，考慮到中藥制劑的特殊性，本試驗未使用盲法。其次，本實驗采用的是單中心前瞻性研究，樣本量較少，課題組下一步計劃開展單中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究來進一步驗證試驗結果的準確性。另外，本研究結果發現真武湯可以降低CRS患者體內IS濃度，但真武湯降低IS的方式是通過直接降低血漿中IS的濃度，還是通過改變腸道菌群使IS的前體吲哚生成減少仍未知，這也是本課題組下一步的研究方向。綜上，本文通過前瞻性研究發現，在常規西藥治療基礎上加用真武湯短期治療，可顯著改善CRS患者的心臟及腎臟功能。